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Pesquisadores de Harvard identificam a enzima que desencadeia a morte celular em ALS

Pesquisadores de Harvard identificam a enzima que desencadeia a morte celular em ALS

Cientistas da Harvard Medical School (HMS) identificaram o principal instigador dos danos das células nervosas em pessoas com esclerose lateral amiotrófica, ou ELA, uma doença neurodegenerativa progressiva e incurável.

Os pesquisadores dizem que os resultados de seu estudo, publicado 05 de agosto na revista Ciência , podem levar a novas terapias para travar a progressão da doença uniformemente fatal que afeta mais de 30.000 americanos. Um tal tratamento já está em desenvolvimento para testes em humanos após o estudo atual mostrou que parou danos das células nervosas em ratos com ALS.

O aparecimento da ALS, também conhecida como doença de Lou Gehrig, é marcada pela degradação progressiva e a eventual morte de axónios neuronais, as projecções delgados sobre as células nervosas que transmitem sinais a partir de uma célula para a seguinte. O estudo revela que o HMS comportamento aberrante de uma enzima chamada RIPK1 danos axónios neuronais por perturbar a produção de mielina, a substância macia, semelhante a gel que envolve os axónios para isolá-las da lesão.

“Nosso estudo não só elucida o mecanismo de lesão axonal e morte, mas também identifica uma estratégia de proteção possível contra-atacar através da inibição da atividade da RIPK1”, disse o investigador principal do estudo, Junying Yuan, a Elizabeth D. Professor Hay de Biologia Celular HMS.

As novas descobertas vêm na esteira de uma série de descobertas fundamentais Yuan e seus colegas fizeram ao longo da última década, o que revelou RIPK1 como um regulador chave da inflamação e morte celular. Mas, até agora, os cientistas não estavam cientes de seu papel na morte axonal e ALS. Experimentos realizados em ratos e em células ALS humanos revelam que quando RIPK1 está fora de controle, pode provocar lesão axonal desencadeando uma reação em cadeia química que culmina com a remoção da mielina protetora axônios e provocando a degeneração axonal – a marca do ALS. RIPK1, os pesquisadores descobriram, inflige danos ao atacar diretamente plantas de produção de mielina do corpo – células nervosas conhecido como oligodendrócitos, que secretam a substância macia, rica em gordura e proteína, que envolve os axônios para apoiar a sua função e protegê-los de danos. Com base no trabalho anterior do laboratório de Yuan mostrando que a atividade de RIPK1 poderia ser bloqueado por uma substância química chamada necrostatin-1, a equipe de pesquisa testou como as células ALS em laboratório responderiam ao mesmo tratamento. Com efeito, necrostatin-1 domesticados a actividade de RIPK1 em células de ratos geneticamente alterados para desenvolver ALS.

Em um conjunto final de experimentos, os pesquisadores usaram necrostatin-1 para tratar camundongos com lesão axonal e fraqueza nas pernas traseiras, um sinal indicador da morte axonal semelhante à fraqueza muscular que ocorre nos estágios iniciais de ALS em seres humanos. Necrostatin-1 não só restabeleceu a bainha de mielina e parou dano axonal, mas também impediu fraqueza dos membros nos animais tratados com ela.

Ligando os pontos

No início de suas experiências, os investigadores deteve sobre um gene chamado optineurin (OPTN). Pesquisas anteriores haviam revelado a presença de defeitos OPTN em pessoas com ambas as formas herdadas e esporádicos de ALS, mas os cientistas não tinham certeza se OPTN estava envolvido no desenvolvimento da doença, e de que forma. Para descobrir isso, pesquisadores criaram camundongos geneticamente modificados com a ausência OPTN. Examinando células da medula espinhal sob um microscópio, os cientistas notaram que em ratos faltando o gene OPTN os axônios estavam inchadas, inflamadas, e em menor número do que as células da medula espinhal de ratos que tiveram o gene. Esses axônios também deu sinais de degradação da mielina. Surpreendentemente, os pesquisadores notaram os mesmos sinais de desaparecimento axonal em células da medula espinhal obtidas de pacientes humanos com ELA. Os ratos com deficiência de OPTN também exibiu perda de força em suas patas traseiras. Outros experimentos revelaram que a falta de OPTN foi particularmente prejudicial para as células secretoras de mielina. Assim, os investigadores concluíram, a deficiência de OPTN foi incapacitante diretamente fábricas de mielina do sistema nervoso. Mas uma pergunta permanecia: Como é que a ausência de OPTN danificar essas células?

A arma fumegante

Olhando para a presença de produtos químicos normalmente observadas durante a inflamação e a morte celular, os investigadores observaram níveis anormalmente elevados de RIPK1 – um promotor da morte celular conhecido – em células de medula espinhal de ratos sem OPTN. Além disso, os cientistas observaram traços de outros produtos químicos prejudiciais que RIPK1 muitas vezes recrutas para matar as células.

“Era como se víssemos as pegadas químicos de morte celular deixados para trás por RIPK1 e seus recrutas”, disse Yuan.

Essa observação, Yuan disse, foi a arma fumegante que liga o mau comportamento do RIPK1 à deficiência OPTN. Em outras palavras, os investigadores disseram, quando funciona adequadamente, o gene OPTN parece regular o comportamento dos RIPK1, garantindo os seus níveis são mantidos em cheque, que é dividido de forma rápida, e que é limpo para fora das células em tempo hábil. Na ausência de tal supervisão, RIPK1 parece ficar fora de controle e causar problemas.

Em um conjunto de fechamento de experimentos, os pesquisadores examinaram os neurônios obtidos a partir de ratos com a forma hereditária mais comum de ALS, uma causada por mutações em um gene chamado SOD1. De facto, os níveis RIPK1 foram elevados nessas células também. Assim, os investigadores disse, OPTN pode não ser o único gene que regula o comportamento de RIPK1. Em vez disso, RIPK1 aparece para alimentar lesão axonal através de várias formas de formas hereditárias e adquiridas de ALS. Os resultados sugerem que RIPK1 podem estar envolvidos numa variedade de outras doenças neurodegenerativas marcados por danos axonais, incluindo esclerose múltipla, algumas formas de atrofia muscular espinal, e ainda a doença de Alzheimer.

Fonte: Harvardgazette



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