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INTRODUÇÃO

A oxigenação fetal depende da função placentária e da circulação umbilical, pois a resistência vascular pulmonar (RVP) é alta, levando a um baixo fluxo sanguíneo pulmonar.  Ao nascer, o pulmão do recém-nascido deve assumir rapidamente a função de troca gasosa para dar suporte à oxigenação tecidual(1).

Além da depuração do líquido pulmonar fetal com o estabelecimento de uma interface gás-líquido no início da ventilação, a RVP deve diminuir rapidamente para permitir o aumento das trocas gasosas e sobrevivência do recém-nascido(2). Os bebês que não conseguem atingir ou sustentar a redução necessária e normal da RVP logo após o nascimento desenvolverão hipoxemia grave, conhecida como hipertensão pulmonar persistente do recémnascido
(HPPN)(3).

A HPPN é uma síndrome caracterizada pela elevação sustentada da RVP com hipoxemia grave devido ao desvio extrapulmonar do sangue desoxigenado da direita para a esquerda através da persistência do ducto arterioso (PDA) e forame oval patente (FOP)(4). A HPPN pode ser observada com muitos distúrbios cardiopulmonares com uma incidência variando de 0,4-6,8 por 1000 nascidos vivos e 5,4 por 1000 nascidos vivos em bebês prematuros tardios(5).

A mortalidade de todos os recém-nascidos com HPPN foi relatada em 7,6% e 10,7% para bebês com HPPN grave. Bebês sobreviventes com HPPN têm risco aumentado de morbidades de longo prazo, incluindo aproximadamente 25% de comprometimento do neurodesenvolvimento em 2 anos(6). O óxido nítrico inalado (NOi), um potente vasodilatador pulmonar seletivo, é frequentemente usado como terapia adjuvante em neonatos com insuficiência respiratória hipoxêmica (HRF) associada à HPPN(7). O uso de NOi demonstrou melhorar a oxigenação, reduzir a necessidade de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) e reduzir o risco de doença pulmonar crônica em recém-nascidos com HPPN e HRF(8).

Uma metanálise de Barrington et al(9) descobriu que o NOi estava claramente associado à melhora na oxigenação em bebês com HRF. No entanto, a taxa de mortalidade para HRF em pacientes a termo e prematuros é de aproximadamente 11% e tem permanecido relativamente constante há décadas.

Desta forma foi desenvolvida a seguinte questão norteadora do estudo: o NOi se mostra um tratamento efetivo em recém-nascidos com hipertensão pulmonar? O objetivo desta revisão bibliográfica é avaliar a literatura sobre o uso de óxido nítrico inalado na hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido.

MATERIAIS E MÉTODOS

Uma busca bibliográfica foi realizada usando as bases de dados: MEDLINE, LILACS e PEDro para acessar a literatura atual, sendo usados na estratégia de busca os seguintes termos em combinação: hipertensão pulmonar persistente, óxido nítrico inalado, recémnascido.

Como critério de inclusão, foram elencados os estudos originais com foco na hipertensão pulmonar do recém-nascido; investigando NOi como tratamento para estes pacientes, com grupo de comparação entre respondentes e não-respondentes; publicados em texto completo e sem restrição quanto ao idioma. Além disso, no caso de mais de um artigo publicado utilizando a mesma coorte, foi selecionado para inclusão o estudo mais recente com maior número de casos de hipertensão pulmonar do recém-nascido.

RESULTADOS

Dos 3077 estudos obtidos com a busca nas bases de dados, 2339 foram excluídos com base no título e no resumo; 138 artigos foram excluídos por serem anais de conferências, editoriais e monografias; 520 estudos foram excluídos porque não se concentraram no NOi como tratamento e 50 foram excluídos por não estarem com acesso ao texto completo; Por fim, 30 estudos satisfizeram os critérios de inclusão.

DISCUSSÃO

Estudos têm demonstrado que o NOi se difunde dos alvéolos para as células musculares lisas e leva à vasodilatação pulmonar seletiva. É inativado pela hemoglobina na circulação e, portanto, tem efeito vasodilatador sistêmico mínimo(10).

O NOi vasodilata os vasos sanguíneos pulmonares que estão adjacentes a alvéolos bem ventilados, causando diminuição do shunt intrapulmonar da direita para a esquerda e melhor correspondência V/Q(11). A falha em responder ao NOi está comumente associada ao recrutamento pulmonar inadequado. Assim, a otimização do recrutamento pulmonar com o uso de PEEP para atingir e manter a capacidade residual funcional (CRF) muitas vezes garante o recrutamento pulmonar adequado e melhora a responsividade do Noi e o pulmão pode aumentar a RVP secundária aos efeitos da compressão mecânica nos vasos sanguíneos pulmonares extra-alveolares e intra-alveolares(12).

A atelectasia e a subinsuflação aumentam o shunt intrapulmonar da direita para a esquerda devido à ventilação e oxigenação inadequadas, levando ao agravamento da hipóxia e hipercarbia. A hiperinsuflação pulmonar pode impedir o retorno venoso e causar hipotensão sistêmica(13).

Os ensaios em animais de NOi mostraram um efeito promissor na melhoria do desenvolvimento pulmonar, o que impulsionou os ensaios clínicos do tratamento inalatório em recém-nascidos pré-termo(14).

Recém-nascidos a termo e pré-termo tardio com má adaptação vascular pós-natal, levando à hipertensão pulmonar do recém-nascido e HRF, tiveram benefícios significativos após o tratamento com óxido nítrico inalado (NOi)(15).

O NOi supostamente tem meia-vida de 2–6s, uma vez que é degradado por vários mecanismos. Porém, afeta diretamente o endotélio pulmonar por difusão, atingindo o revestimento alveolar(6) recém-nascidos pré-termo têm controle limitado do tônus vascular periférico e podem apresentar disfunção ventricular esquerda, efeitos colaterais, incluindo hipoperfusão sistêmica, devem ser considerados durante a administração de NOi(17).

Quando usado com altas concentrações de oxigênio, o NOi pode aumentar o estresse nitrosativo. O uso de NO inalado na UTIN foi associado ao aumento de malignidades na infância(6). Sekar et al(18) em seu ensaio clínico recomendam um acompanhamento do neurodesenvolvimento de longo prazo entre neonatos prematuros expostos ao NOi no nascimento.

A hipertensão pulmonar (HP) está associada a morbidade e mortalidade significativas em bebês com hérnia diafragmática congênita (CDH). O NOi atua localmente para facilitar a vasodilatação vascular pulmonar(19). Esta ação demonstrou reduzir a necessidade de ECMO em bebês a termo com HPPN. No entanto, seu uso na HP associada a HDC é mais controverso(20).

Lawrence et al(21) em uma revisão retrospectiva dos prontuários buscaram determinar quais pacientes com CDH e hipertensão pulmonar HP se beneficiam do tratamento com NOi. Durante o período do estudo, 95 de 131 pacientes com CDH (73%) foram tratados com NOi.

Todos os pacientes com ecocardiogramas pré-tratamento (n=90) apresentaram evidências ecocardiográficas de HP. Os respondentes tiveram melhorias significativas na PaO2 (51 3 vs 123 7 mm Hg, P <0,01), gradiente alveolar-arterial (422 30 vs 327 27 mm Hg, P <0,01) e relação PaO2 para FiO2 (82 10 vs 199 15 mm Hg, P <0,01). Os que não responderam eram mais propensos a ter disfunção sistólica ventricular esquerda (27% vs 8%, P=0,03) no ecocardiograma. Os respondentes eram menos propensos a exigir suporte de membrana extracorpórea (50 vs 24%, P=0,02). Ao final os autores concluíram que, o tratamento com NOi está associado à melhora da oxigenação e à redução da necessidade de ECMO em uma subpopulação de pacientes com HDC com HP e função sistólica ventricular esquerda normal.

O óxido nítrico tem múltiplos efeitos na função celular, que podem ser protetores ou prejudiciais em recém-nascidos pré-termo durante a organogênese principal(22). Esses resultados conflitantes demonstram que o NOi deve ser usado com cautela na prática clínica. Uma discussão importante em bebês prematuros é a interação entre o NOi e o surfactante. Em experimentos com animais com exposição ao NOi> 48 h em doses> 80 ppm, houve uma diminuição na adsorção do surfactante(23).

González et al(2) avaliaram se o uso precoce de surfactante exógeno combinado e NOi reduz a falha do tratamento na HPPN em 100 recém-nascidos. A amostra foi randomizada para: Gripo intervenção – Surfactante + NOi ou grupo controle: NOi + placebo. Os resultados apontaram que, bebês que receberam surfactante + NOi melhoraram sua oxigenação mais rapidamente, resultando em menor OI em 24 horas: 12,9 ± 9 vs 18,7. Houve ainda uma redução nos desfechos combinados de óbito ou ECMO: 16% em comparação com 36% do grupo controle.

Além disso, um estudo detectou marcadores de dano celular relacionados ao óxido nítrico 10 dias após o término do tratamento com NOi, que podem estar relacionados ao óxido nítrico endógeno diferente do NOi. Outro efeito tóxico do NOi é a metemoglobina (metHb)(24). Bebês a termo e pré-termo correm maior risco para essa condição devido à
oxidação mais fácil da hemoglobina fetal e à imaturidade do sistema de metHb redutase. No entanto, metHb acima de 5% (fora da faixa de segurança) é rara em recém-nascidos de todas as idades gestacionais (IG), desde que a dose de NOi seja inferior a 40 ppm(25). Uma dose de 20 ppm de NOi é a dose padrão aprovada para neonatos com HPPN e tem se mostrado segura em bebês prematuros durante os primeiros períodos pós-natais(26).

Além disso, em um modelo suíno de circulação extracorpórea, o NOi diminuiu a interleucina-8 (um quimioatraente) e induziu a apoptose precoce, reduzindo a inflamação em longo prazo. A regulação inflamatória do NOi pode ser benéfica no combate a patógenos nas vias aéreas(27). Em um modelo animal de pneumonia, o NOi diminuiu os sinais de inflamação e melhorou a depuração bacteriana. Em outro estudo em pacientes com fibrose cística e micróbios resistentes a antibióticos, a melhora clínica foi observada após a exposição ao  NOi(28).

Zhao et al(29) em seu estudo de coorte retrospectivo, analisaram os fatores de risco independentes associados à não resposta ao NOi durante as 2 semanas de tratamento pós-natal em neonatos com diagnóstico de HPPN. Um total de 75 recém-nascidos foi incluído no estudo. Sessenta e dois casos estavam no grupo de respondentes e 13 casos estavam no grupo de não respondentes. A análise univariada mostrou que asfixia, síndrome do desconforto respiratório neonatal (SDRN), síndrome de aspiração meconial (SAM) e a gravidade da hipertensão pulmonar (HP) foram os fatores de alto risco afetando a resposta ao tratamento com NOi em recém-nascidos com HPPN.

Nos últimos anos, a VOAF é sugerida no tratamento da HPPN devido ao seu efeito na melhora da oxigenação e na obtenção da insuflação pulmonar ideal, resultando em resposta aumentada ao NOi, e este tratamento reduziu significativamente a taxa de mortalidade em bebês HPPN(30).

Martinho et al(14) descobriram que a combinação de VOAF e NOi foi mais bemsucedida do que qualquer terapia administrada isoladamente em neonatos com HRF. Da mesma forma, Lai et al(5) descobriram que, em pacientes com HRF aguda, o tratamento com VOAF e NOi melhorou a oxigenação melhor do que qualquer terapia isolada. Em ambos os estudos, os autores concluíram que o recrutamento aprimorado do pulmão por VOAF aumentou os efeitos do tratamento com NOi. Portanto, é fundamental que medidas sejam tomadas para otimizar a ventilação e o recrutamento pulmonar antes de iniciar o tratamento com NOi.

CONCLUSÃO

O NOi é amplamente utilizado no tratamento da HPPN. Embora seja uma terapia bem estabelecida nesta população, o seu uso permanece controverso. Os principais benefícios encontrados nesta revisão bibliográfica foi que o NOi pode melhorar a oxigenação, reduzir o risco de doença pulmonar crônica, diminuir os sinais de inflamação e melhorar o desenvolvimento pulmonar.

Na maioria dos estudos, pouca diferença foi encontrada na mortalidade, embora tenha havido uma redução significativa na necessidade de ECMO. Além disso, a oxigenação melhorou significativamente, com diminuição do risco de sequelas do neurodesenvolvimento e complicações pulmonares. No entanto, em uma parcela de estudos, seus benefícios não foram claros quando a HP esteve associada à HDC, demonstrando que nem todos os neonatos
respondem com melhora na oxigenação após o tratamento com NOi. Sobre a avaliação dos fatores de risco independentes associados à não resposta ao NOi, SDRN, SAM e a gravidade da hipertensão pulmonar são prejudiciais para a resposta ao tratamento.

Além disso, o NOi provou ser seguro para uso em recém-nascidos, sem eventos adversos sistêmicos ou toxicidade de uso em longo prazo. Assim, o NOi foi considerado eficaz e seguro para uso em bebês com HPPN. Maiores estudos randomizados com acompanhamento de longo prazo e estudos de avaliação do estresse oxidativo e nitrosativo
após curtos usos de NOi são necessários.

REFERÊNCIAS

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Publicado em: 27/01/2023