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Uso da Hipotermia Neuroprotetora na Encefalopatia Hipóxico-isquêmica

Uso da Hipotermia Neuroprotetora na Encefalopatia Hipóxico-isquêmica

INTRODUÇÃO
A parada cardiorrespiratória gera, subitamente e inesperadamente, a ausência tanto de batimentos cardíacos como de fluxo respiratório e respostas de estímulos sensoriais a esses órgãos vitais. Com isso, o fluxo sanguíneo cerebral também é cessado, gerando isquemia neuronal. A encefalopatia hipóxico-isquêmica é uma das causas mais importantes de morte em recém-nascidos, principalmente atermo, devido à asfixia neonatal e aos danos
neurológicos causados.

A encefalopatia hipóxico-isquêmica é uma condição gerada após a asfixia neonatal, ocasionada no período pré-parto ou durante o parto, onde o sofrimento fetal leva à privação da oferta de oxigênio e ao distúrbio de perfusão no sistema nervoso central. É fundamental que haja oferta de oxigênio adequada aos tecidos, para que haja o correto funcionamento do metabolismo celular e das funções vitais. Além do SNC, outros órgãos e sistemas podem ser
gravemente afetados pela asfixia.
A hipotermia terapêutica tem sido estudada a fim de ser evidenciada para um melhor tratamento nos casos de recém-nascidos afetados pela asfixia e consequente encefalopatia hipóxico-isquêmica.⁵ Ela consiste na redução controlada da temperatura dos pacientes, à nível central, principalmente após a parada cardiorrespiratória convertida após manobras de ressuscitação. Têm surgido muitos estudos que evidenciam a redução na lesão cerebral e a melhora do desfecho neurológico quando há um insulto hipóxico-isquêmico em recémnascidos, levando a um melhor prognóstico quando a hipotermia é realizada em casos leves a moderados.
A asfixia neonatal com EHI subsequente é um dos maiores problemas que provocam óbito neonatal no mundo, sendo que 25% dos RN sobreviventes carregam sequelas neurológicas à longo prazo. Dentre os RN afetados por EHI grave, 60% morrem e a maioria dos sobreviventes são deficientes. A EHI é a causa mais frequente envolvida na encefalopatia crônica infantil que acarreta em distúrbios motores de caráter não progressivo, como distúrbios de motricidade, tônus e postura, podendo ou não ser associados à déficits cognitivos e sensoriais.³˒⁸ Além disso, os achados clínicos da EHI são inespecíficos, logo, é Após a reanimação, ocorre reperfusão e reoxigenação tecidual, durante 30 a 60 minutos, e o metabolismo energético cerebral é restabelecido, seguido de uma fase de
latência. Porém, o restabelecimento o aporte de oxigênio às células forma um excesso de substâncias oxidantes⁴, o que também vai gerar lesão tecidual, hipoperfusão secundária e morte celular, devido ao aumento de substâncias oxidantes e alteração dos aminoácidos intracelulares.
Apesar de haver ou não morte de neurônios na fase primária, alguns se recuperam total ou parcialmente durante a fase de latência, para a apoptose mais tardia. Esta fase tem uma duração de 6 a 15 horas. Após ela, há uma fase de deterioração invariável e lesão cerebral definitiva. A fase de latência seria um período apropriado para intervenção com hipotermia terapêutica, por estar presente antes que haja lesão definitiva dos neurônios.
O quadro clínico pode se agravar por até 3 dias de vida. O óbito é comum entre 24 e 72 horas de vida.
A fase secundária aumenta a atividade epileptogênica na EHI, onde há uma grande proporção de células perdidas após os insultos muito severos de hipóxia.³ Nesta fase, há hiperperfusão relativa e ocorre nova deterioração do metabolismo oxidativo, gerando nova insuficiência energética, com isso, haverá aumento de lactato, entre 6 a 24h após a lesão.
Poderão haver convulsões, edema cerebral, entre outros eventos, que podem culminar em morte celular/apoptose.⁹
As convulsões são uma manifestação neurológica após um insulto asfíxico, podendo ser prolongadas e resistentes ao tratamento com anti-convulsivantes.
Quando a EHI é grave, pode haver edema cerebral, resultando em áreas de necrose cerebral que são irreversíveis e consequente paralisia. A área cerebral mais comumente acometida é o lobo temporal. Durante a evolução do edema cerebral, pode se manifestar o aumento da pressão intra-craniana, observado pelo abaulamento e tensão da fontanela do recém-nascido, hipertermia central, convulsões e outras manifestações neurológicas.

METODOLOGIA
O principal papel da hipotermia terapêutica neuroprotetora envolve a interrupção e a redução do processo de lesão cerebral na fase de latência. Agir antes da fase secundária, na janela terapêutica, é importante porque os neurônios que entrarão em apoptose estão aptos à recuperação.
Para participar do protocolo de hipotermia, o RN precisa ter sofrido asfixia neonatal e evidência de encefalopatia antes de 6h de vida (convulsões).¹¹ Os critérios para ser caracterizada a asfixia neonatal, baseados na Academia Americana de Pediatria, são:
1- Acidose metabólica ou mista profunda em sangue arterial do cordão umbilical, com
ph<7,0;
2- APGAR de 0-3 acima dos 5 minutos;
3- Manifestações neurológicas neonatais, como hipotonia, convulsões ou estado de coma;
4- Disfunções nos demais sistemas, como no cardiovascular, hematológico, renal,
gastrointestinal ou, até mesmo, o pulmonar.
O protocolo de hipotermia terapêutica é realizado nas primeiras 72 horas de vida do RN, sendo interrompido caso haja necessidade. É recomendado que seja realizada ressonância nuclear magnética (RNM) para determinar o prognóstico neurológico do recém-nascido, após a segunda semana de realização da hipotermia neuroprotetora.
Existem alguns estudos aprofundados em como deve ser feito o protocolo de hipotermia. Os principais são Cool-cap Trial, TOBY, NICHD e ICE Trial.
Para considerarmos os neonatos como portadores de EHI, alguns critérios foram estabelecidos nos estudos. Dentre esses critérios, são citados:
1) IG≥35 semanas
2) Índice de APGAR ≤ 5 nos 10 min de vida, com necessidade de reanimação, intubação endotraqueal, ou ventilação por pressão positiva em máscara de ventilação por mais de 10 min após o nascimento.
3) Acidose até 60min após o nascimento, onde o pH≤7,0 ou o défict de base (BE)≥16, colhido do sangue do cordão umbilical ou do sangue arterial, venoso ou capilar.
4) Manifestações neurológicas de nível subnormal de consciência, apresentando ou não convulsões ou hiperexcitabilidade na palma da mão, reflexos miotáticos hiperativos, tremores, hipersensibilidade ao estímulo, considerando uma EHI moderada a grave.
5) Evidencia de asfixia periparto
6) Alteração no EEG. O Cool-cap Trial utiliza de equipamento composto por um capacete onde circula água
com temperatura entre 8 a 12°C, porém RNs mantidos em berço aquecido, monitorização da temperatura retal. O grupo controle deste estudo, foi mantido em berço aquecido e temperatura retal aferida entre 36,8 a 37,2°C (cuidado-padrão). As complicações do protocolo foram avaliadas nos primeiros 7 dias de vida. Alguns dos desfechos obtidos no estudo foram a mortalidade e desabilidade severa aos 18 meses, disfunção de múltiplos órgãos, epilepsia,
desabilidades múltiplas como dano visual cortical bilateral ou perda auditiva neurossensorial. Eles obtiveram como conclusão do estudo, que não houveram diferenças significativas estatísticamente com relação às complicações avaliadas entre os grupos e a hipotermia não protegeu os RNs graves, mas protegeu os RNs com menos alterações relevantes no EEG, havendo melhora da sobrevida sem desabilidades severas.
O NICHD Trial utiliza de um cobertor (Blanketrol II Hyper-Hypothermia System, Cincinnati Sub-Zero) no qual circula água fria, com hipotermia total do corpo, para manter a temperatura esofágica em torno de 33,5ºC. O grupo controle deste estudo recebeu cuidadopadrão. As complicações do protocolo foram avaliadas durante o protocolo em si e durante a internação para avaliação na possível alta. Os desfechos obtidos no estudo foram mortalidade e desabilidade severa aos 18 e 22 meses, a desabilidade moderada ou severa, déficit auditivo ou surdez, cegueira e epilepsia. As conclusões às quais eles chegaram, foram que não houveram diferenças significativas estatísticamente com relação às complicações avaliadas entre os grupos e a hipotermia reduziu o risco de mortalidade ou desabilidade em todos os RNs com EHI, tanto moderada quanto grave. Não foi necessário o uso do EEG.
O TOBY Trial é um estudo que utiliza de resfriamento por meio de um cobertor semelhante ao usado no NICHD Trial (Tecotherm TS 200, Tec-Com). Os pacientes do grupo controle receberam os cuidados-padrão. Os desfechos obtidos no estudo foram a mortalidade e desabilidade severa aos 18 meses, paralisia cerebral, déficit auditivo, convulsões necessitando uso de FAE, microcefalia e dano visual cortical bilateral (dentre desabilidades severas), além disso, avaliou-se a sobrevida sem anormalidades neurológicas, obtendo visão e audição normais. As conclusões às quais eles chegaram, foram que houveram efeitos adversos similares nos dois grupos, sendo que os mais sérios não estavam relacionados à hipotermia. A hipotermia não reduziu significativamente a combinação entre mortalidade e desabilidade, mas melhorou os desfechos neurológicos nas crianças sobreviventes.¹⁵˒¹⁶˒¹⁷ O ICE Trial é um estudo que utiliza como forma de resfriamento, o desligamento da incubadora aquecida, e caso houvesse necessidade, aplicação de pás de gel refrigaradas, em regiões de cabeça, ombros e tórax. Essas pás poderiam ser retiradas após atingirem a temperatura ideal. O grupo controle recebia o cuidado padrão. Os desfechos obtidos pelo
estudo foram mortalidade e desabilidade severa aos 24 meses, presença de alterações funcionais como: cegueira, deficiência auditiva e paralisia cerebral, sobrevida sem desabilidade, que seria caracterizada com a presença de atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, déficit auditivo e cegueira. Como conclusões, perceberam que houveram efeitos adversos similares nos dois grupos. A hipotermia não reduziu significativamente a combinação entre mortalidade e desabilidade, mas melhorou a taxa de mortalidade e aumentou a sobrevida dos pacientes.

DISCUSSÃO
Para haver evidências clínicas experimentais de que o uso da hipotermia terapêutica ocasiona a redução na lesão cerebral e melhor desfecho neurológico dos RNs submetidos a ela após episódios de hipoxemia isquêmica, surgiram estudos randomizados há mais de uma década focados nessa investigação.
Os estudos selecionam uma população de RNs com IG>36s (exceto o ICE Trial, com IG≥ 35 semanas), com asfixia (APGAR reduzido ou necessidade de reanimação prolongada ou ventilação), ou acidose metabólica grave na primeira hora de vida e clínica de encefalopatia moderada a grave.
No Cool-Cap, no ICE Trial e no TOBY, eles exigem encefalopatia comprovada pelo EEG.
Os pacientes foram recrutados até 6h de vida e a hipotermia foi realizada durante 72h. Nos três primeiros estudos, há diferença entre local de monitorização da temperatura, modo de arrefecimento e temperatura alvo, porém o reaquecimento é semelhante, onde se aumenta 0,5ºC da temperatura corporal a cada hora.³˒⁵ Já no ICE Trial, eles consideraram a simplicidade de desligamento da incubadora aquecida para fornecer o resfriamento do paciente, fornecendo apenas se necessário, as pás de gel refrigeradas em regiões de cabeça, ombro e tórax. Ambos objetivaram a avaliação do resultado de morte a alterações moderadas a graves no neurodesenvolvimento até os 18 meses ou mais, onde todos os grupos submetidos a hipotermia foi documentada a redução desses resultados (no NICHD houve significância estatística).
Com relação aos critérios de exclusão, houve aspectos similares nos estudos, como o peso ao nascimento e o tempo de vida, e outros que consideravam detalhes únicos, como a restrição de crescimento intrauterino severa no NICHD Trial e a FiO2 alta no ICE Trial.
Havia uma preocupação na possibilidade da hipotermia permitir a sobrevida e minimizar a incidência de sequelas graves na EHI em RNs destinados à morte ou que viveriam com sequelas muito graves, antes de se obterem resultados concretos dos estudos de Cool Cap, NICHD, TOBY e ICE Trial. O que se observa é que houve, sim, uma redução na mortalidade e nas sequelas dos sobreviventes.
As lesões cerebrais podem não ser protegidas ou revertidas totalmente pela hipotermia, embora existam evidências de que o protocolo possa reservar um bom prognóstico a RNs com EHI graves. O atraso no desenvolvimento neuropsicomotor desses RNs pode ser prevenido, quando há uma intervenção correta e diagnóstico correto sobre o dano cerebral.¹¹ No NICHD, há evidências de que os sinais de EHI grave persistem e os exames neurológicos seguem alterados após 72h de terapia, além da maior mortalidade e morbidade nos 18 meses de vida.
A hipotermia terapêutica pode ter resultados desfavoráveis caso não haja na unidade, as condições adequadas para a aplicação da técnica, como suporte ventilatório, hemodinâmico e monitoração constante da temperatura em todas as fases do resfriamento e do reaquecimento do recém-nascido.
De certo que nem todos os centros de terapia intensiva neonatal possuem estrutura necessária, aparelhagem e recursos para que seja realizada a hipotermia terapêutica nos neonatos com asfixia que apresentam EHI. Quando há possibilidade de transporte desses neonatos para centros de referência, onde se possa dar prosseguimento à terapia, alguns fatores devem ser levados em prática. Carreras et al, em seus estudos sobre a eficácia da hipotermia passiva nos transportes dos recém-nascidos asfixiados, sugerem avaliações de alguns fatores, como: tempo de transporte em até 6h de vida, mensuração de temperatura retal a cada 15 min, com alvo de 33-35°C, administração de menor dose de sedativo (Fentanyl) possível, no transporte de RN nascidos com ≥ 34 semanas de idade gestacional, além de equipe de transporte composta por médico, enfermeiro pediátrico e motorista/técnico. Além da avaliação da gravidade da EHI antes de iniciar a hipotermia e o registro do eletroencefalograma de amplitude integrada por 72 horas, após a internação desses neonatos na unidade de terapia intensiva. O resfriamento no transporte poderia ser feito de forma passiva, dentro da incubadora fechada, garantindo ausência de fonte externa de calor, ou com auxílio de compressas de água fria, caso houvesse necessidade de redução da temperatura corporal como em caso adverso de febre, por exemplo.
É necessário que haja investigação e acompanhamento dos bebês submetidos ao protocolo de hipotermia, para que se tenham informações sobre as condições clínicas, evolução do desenvolvimento neuropsicomotor, condições de vida e taxa de mortalidade destes que sofreram lesões devido à EHI.
Toda a equipe multidisciplinar deve ter treinamento apropriado para a execução da técnica de hipotermia com segurança, principalmente levando-se em consideração todo comprometimento sistêmico gerado pela asfixia neonatal. Os recém-nascidos asfixiados já estão gravemente adoentados, sendo de extrema importância o conhecimento sobre como prevenir e evitar complicações do resfriamento além do recomendado.
Os recém-nascidos com asfixia neonatal, apresentam queda ativa no sistema de termoregulação. Isso se dá devido à hipoxemia e redução de consumo de oxigênio com menor produção de energia, não produzindo a quantidade necessária de calor para garantir o aumento de sua temperatura corporal após o nascimento. Evitar a hipertermia após o insulto hipóxico-isquêmico é tão importante quanto a hipotermia terapêutica, já que o aumento da temperatura corporal pode causar nos recém-nascidos um risco maior de mortalidade e efeitos deletérios neurológicos nos primeiros dias de vida. Tirapelli et al, sugerem que a hipotermia no cérebro afetado pela isquemia pode diminuir o dano celular e o efeito neuroprotetor pode ser atingido por hipotermia isolada ou em associação a fármacos de agente antiinflamatório, porém mais estudos devem ser realizados para avaliar a ação farmacológica antiinflamatória na neuroproteção.
Os efeitos adversos prováveis na hipotermia terapêutica são a hipotensão, trombocitopenia, distúrbios de coagulação, queimaduras na pele, distúrbios metabólicos, distúrbios hidroeletrolíticos, vasoconstricção pulmonar, aumento da hipertensão pulmonar(quando há). Assim como podem ocorrer efeitos adversos à própria síndrome hipóxicoisquêmica que se sobrepõem a hipotermia.

CONCLUSÕES
A encefalopatia hipóxico-isquêmica é uma doença de emergência, onde a eficácia da hipotermia neuroprotetora terapêutica depende do tempo de início da terapia. A hipotermia deve ser iniciada em até seis horas de vida, podendo reduzir os riscos de morte ou de acometimentos graves à nível cerebral, aumentando a taxa de sobrevida das crianças
submetidas ao resfriamento.
A Hipotermia Neuroprotetora pode ser utilizada no tratamento de lesões cerebrais sofridas pelos recém-natos devido ao surto hipóxico-isquêmico, com o uso adequado de técnica de resfriamento corporal, após avaliação de exames complementares indicativos da técnica.
Mediante à correta identificação da gravidade da EHI, correto tratamento das lesões cerebrais, há possibilidade de acompanhamento correto do desenvolvimento neuropsicomotor, oferencendo à criança estimulação sensório motora necessária para integrar a maior quantidade de experiências funcionais possíveis.
Estudos randomizados comprovam a eficácia da técnica e o acompanhamento dos bebês até os 18 meses de vida é essencial para obter informações mais profundas a respeito do desenvolvimento neuropsicomotor destes, a fim de comprovar a veracidade do tratamento da EHI por hipotermia neuroprotetora.



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