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Metástase Cerebral Após Câncer de Pulmão Não Pequenas Células em Estadiamento IIIA: Incidência e Prognóstico

Metástase Cerebral Após Câncer de Pulmão Não Pequenas Células em Estadiamento IIIA: Incidência e Prognóstico

INTRODUÇÃO

O câncer de pulmão (CP) é o terceiro tipo de câncer mais incidente em homens e o quarto mais incidente em mulheres no Brasil (BRASIL, 2020). No mundo é a maior causa de morte por câncer e aquele com maior incidência entre homens e mulheres (SIEGEL et al, 2021).

Os carcinomas de pulmão são classificados em 2 grandes grupos: câncer de pulmão pequenas células (CPPC), que correspondente a 15% dos casos, e câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC), tipo predominante e equivalente a 85% dos casos (SHER et al, 2008). Aproximadamente 20% dos pacientes com diagnóstico de CPNPC apresentam doença localmente avançada. O CPNPC de estadiamento IIIA é um subconjunto considerado heterogêneo visto que engloba variados tamanhos de tumor (T1 a T4) e de status nodal (N0 a N2) (SAMSON et al,2015; KOMMALAPATI et al, 2019).

O cérebro é considerado um dos sítios de metástase mais frequentes em paciente com CP (RIIHIMAKI et al, 2014). A incidência de metástase cerebral (MC) em pacientes com CP em estadiamentos iniciais é de aproximadamente 10% e aumenta à medida que a doença progride (SHE et al, 2019). Pacientes com MC estão em risco de desenvolverem manifestações neurológicas, tais como: cefaleia, convulsões, déficits motores/sensitivos/visuais, ou sinais de aumento da pressão intracraniana (FUREDER et al, 2018). Os distúrbios motores estão associados a um pior Karnofsky Performance Status (KPS), sendo os sintomas com pior prognóstico (ANTUNÃ et al, 2018). Na população com diagnóstico de CP, fatores clínicos como idade, tipo histológico e características do tumor fornecem melhor compreensão do risco para o desenvolvimento de MC. São considerados fatores de risco: pacientes jovens, do sexo feminino, com tipo histológico adenocarcinoma ou carcinoma de grandes células, tamanho do tumor primário (T) > 3cm, estadio > II e metástase em linfonodos regionais N0 a N2. Pacientes com CPNPC localmente avançado correm alto risco de desenvolvimento de MC (WAQAR et al, 2018).

Ao longo dos anos foram criados diferentes escores prognósticos, uma ferramenta útil para a assistência a pacientes com MC, com objetivo de estimar o prognóstico e orientar o tratamento personalizado desses pacientes. Os mais utilizados na literatura são: Recursive Partitioning Analysis (RPA), Rotterdam Score, Score Index for Radiosurgery (SIR), Basic Score for Brain Metastases (BSBM); Graded Prognostic Assessment (GPA). O GPA utiliza variáveis que impactam no prognóstico como: idade, KPS, número de metástase cerebrais e presença de metástase extracranianas. No GPA se obtém a avaliação prognóstica graduada específica por tipo de câncer. Na literatura científica, outras variáveis prognósticas consideradas são: volume do tumor, avaliação de controle tumoral e resposta a corticosteroides. Visto isso, os objetivos deste estudo foram: avaliar fatores de risco e o prognóstico dos pacientes com metástase cerebral após CPNPC em estadiamento IIIA.

METODOLOGIA

Trata-se de um estudo de coorte retrospectiva. Foi estudada a população total de pacientes com CPNPC em estadiamento IIIA diagnosticados e tratados no Instituto nacional de câncer – INCA cujo diagnóstico ocorreu no período de 2000 a 2014. A população do estudo foi identificada a partir dos registros da Divisão de Patologia do INCA (DIPAT) e no Registro Hospitalar de Câncer (RHC). Foram elegíveis para o estudo os casos classificados como câncer de brônquios e pulmão (C34) em estadiamento IIIA no momento do diagnóstico. Foram incluídos todos os casos cadastrados no RHC e DIPAT cujo diagnóstico ocorreu entre 2000 e 2014, cujo planejamento e realização do tratamento para tumor primário foi realizado no Hospital do Câncer I / INCA (HCI).

Foi realizado um estudo descritivo da população, utilizando as medidas de tendência central e de dispersão para as variáveis contínuas e distribuição de frequência para as categóricas. Foi estimada a incidência cumulativa de MC dividindo-se o número de casos de MC x 100 pela população do estudo. Foi calculada a densidade de incidência considerando-se pessoas/tempo ao final do 1º, 2º, 3º, 4º e 5º ano usando o método de Kaplan-Meier (GORDIS, 2014). Para calcular o risco de desenvolver MC, foi feita uma análise univariada por meio de regressão logística binária. Para avaliação da SG após MC em 1 ano foi utilizado o método de Kaplan-Meier e para análise das diferenças entre as curvas o teste de Log-Rank. A associação entre as variáveis independentes e os desfechos foi realizada por regressão logística ou regressão de Cox, conforme o desfecho analisado (risco de desenvolver MC ou risco de óbito em pacientes com MC) e apresentada por meio de odds ratios (OR) ou hazard ratios (HR), brutas e ajustadas, assumindo-se intervalos de 95% de confiança. Para controle dos potenciais confundidores, as variáveis que apresentaram p-valor < 0,15 na análise univariada foram selecionadas para o modelo múltiplo pelo método stepwise forward. Foram consideradas estatisticamente significantes no modelo múltiplo as variáveis que apresentaram p-valor < 0,05 (BURSAC et al. 2008). Os dados foram analisados utilizando o software IBM SPSS Statistics (versão 24, São Paulo, Brasil).

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional de Câncer (protocolo CAAE:11556513.2.0000.5274) sob o número 3.484.517 em 04/08/2019, estando de acordo com os princípios éticos estabelecidos pelo Conselho Nacional de Saúde (CNS), Resolução 466/12.

RESULTADOS

Foram elegíveis para o estudo 446 pacientes diagnosticados com CPNPC em estadiamento IIIA.

Incidência de MC e fatores associados ao desenvolvimento de MC

Os pacientes foram seguidos por tempo mediano de 11,0 meses (intervalo interquartil 5,4 – 22,3 meses). Foram identificados 56 casos de MC. A incidência cumulativa de MC foi de 12,5% (IC95% 9,7–16,0). A probabilidade condicional de MC, de acordo com o método Kaplan-Meier, em 60 meses de seguimento é apresentada na Tabela 1. A densidade de incidência de MC foi de 9,2% em 12 meses, 20,9% aos 24 meses, 27,8% aos 36 meses, 31,3% aos 48 meses e 33,5% aos 60 meses (Tabela 1 e Figura 1).

As localizações das MC são apresentadas na Tabela 2, enquanto as características clínicas e as manifestações neurológicas dos 56 pacientes com MC são apresentadas na Tabela 3.

A comparação das características epidemiológicas e clínicas dos casos de MC com aquelas dos pacientes sem MC estão descritas na Tabela 4. A incidência de metástase cerebral foi maior nos pacientes com idade ≥ 60 anos, naqueles que tinham KPS ≥ 60%, com tipo histológico adenocarcinoma e submetidos a cirurgia para o tratamento do câncer de pulmão (Tabela 4). Entretanto, na análise ajustada somente o tipo histológico adenocarcinoma (OR 2,53; IC95% 1,41-4,53; P=0,002) ficou retido no modelo de regressão logística, sendo, portanto, a única variável independente associada ao risco de desenvolvimento de MC.

Tabela 1. Densidade de incidência de metástase cerebral em pacientes com CPNPC estadio IIIA

Ano Densidade de incidência Densidade de incidência (%)
1 ano 0,091750186 9,2
2 anos 0,209864049 21,0
3 anos 0,278267076 27,8
4 anos 0,313628179 27,8
5 anos 0,33536731 33,5

MC= metástase cerebral

Impacto da MC na sobrevida global dos pacientes com CPNPC em estadiamento IIIA

O tempo mediano de SG foi de 12,8 meses, sendo de 17,6 (±1,7) meses nos pacientes com MC e 11,9 (±1,0) meses nos pacientes sem MC (P=0,742) (Tabela Suplementar 1). Entre os pacientes com CPNPC em estadiamento IIIA não houve maior risco de óbito naqueles que desenvolveram MC ao longo do período de seguimento quando comparados àqueles sem MC (HR= 1,05; IC95% 0,78-1,40; P=0,742) (Tabela Suplementar 2).

Impacto das características clínicas e sociodemográficas na sobrevida dos pacientes após o diagnóstico de MC por CPNPC em estadiamento IIIA

A SG mediana após o diagnóstico de MC foi de 3,9 meses (±1,4), sendo de 6,8 meses nos pacientes mais jovens e de 1,8 meses nos idosos, com sobrevida em 1 ano de 38,5% e 13,3%, respectivamente (P=0,008). Em relação ao KPS, a SG após o diagnóstico de MC foi de 1,4 meses naqueles com valores ≤ 60% e de 5,8 meses para aqueles com valores >60%, sendo a sobrevida em 1 ano de 12,5 % e 36,4 %, respectivamente. Por fim, A SG após o diagnóstico de MC foi de 2,3 meses em pacientes com presença de déficit motor e de 10,3 meses para os que não apresentaram déficit motor, sendo a sobrevida em 1 ano de 11,8 % e de 45,5 %, respectivamente (P< 0,001) (Tabela 4).

Na análise univariada o risco de óbito após o diagnóstico de MC foi maior em pacientes mais idosos (HR 2,14, IC95% 1,21-3,77; P=0,009), naqueles com pior KPS (HR 2,21, IC95% 1,24-3,95; P=0,007) e com presença de déficit motor (HR 3,21, IC95% 1,60-6,44; P< 0,001) (Tabela 5). Na análise múltipla, após ajustes por déficit motor, déficit sensitivo, sexo e número de metástases, os pacientes com KPS ≤ 60% apresentaram 2,21 vezes maior risco de morrer (IC95% 1,12- 4,36; P=0,021) e os pacientes mais idosos apresentaram 1,87 vezes maior risco de morrer (IC95% 1,03-3,42; P=0,039) (Tabela 6)

DISCUSSÃO

Este estudo consiste de 446 pacientes com CPNPC em estadiamento IIIA e inclui novos dados a respeito dessa população como a descrição da incidência, fatores de risco e fatores prognósticos de MC.

Foram avaliadas a densidade de incidência e a incidência cumulativa de MC nestes pacientes, sendo encontrado uma incidência cumulativa de 12,5% (IC95% 9,7 – 16,0) e densidade de incidência de 9,2% em 1 ano, 20,9% aos 2 anos, 27,8% aos 3 anos, 31,3% aos 4 anos e 33,5% aos 5 anos. Relatos sobre a incidência cumulativa de MC em pacientes com CPNPC em estadiamento IIIA ainda são escassos. Um estudo chinês, com 357 pacientes com estadio IIIA, incluídos entre janeiro 2005 e junho de 2012, mostrou incidência de desenvolvimento de MC similar aos nossos resultados, com 9,1%, 27,4% e 35,4% em 1, 3 e 5 anos (ZHANG et al, 2020). Contrapondo com nosso achado, um estudo de coorte retrospectivo com 1495 pacientes com diagnóstico de CPNPC, avaliou a incidência por estadiamento e foram observadas incidências cumulativas menores: 0,7%, 2,6%, 6,3% e 11,4%, aos 6, 12, 18 e 24 meses, respectivamente, entre os pacientes com estadiamento clínico III. Entretanto, vale ressaltar que nesse estudo foi realizada análise de pacientes com estádios IIIA e IIIB juntos (KIM et al, 2021).

No presente estudo, o tipo histológico adenocarcinoma foi fator de risco independente para o desenvolvimento de MC em pacientes com CPNPC, aumentando o risco em quase 3 vezes (OR 2,53; IC95% 1,41-4,53; P=0,002), quando comparado ao CPNPC não especificado, carcinoma de células escamosas e carcinoma de grandes células. Em um estudo chinês com 637 pacientes cirúrgicos com CPNPC a incidência de metástases cerebrais em pacientes com adenocarcinoma foi 2,86 vezes maior do que em pacientes sem diagnóstico de adenocarcinoma (1,58-5,16, p=0,001) (ZHANG et al, 2016). Em um outro estudo chinês com pacientes com CPNPC não cirúrgicos, casos com adenocarcinoma tiveram 3,72 vezes maior risco de desenvolver MC quando comparados ao tipo histológico escamoso (2.25-6,16, P<0,001) (JI et al, 2014). Esses e outros autores corroboraram nossos resultados (DING et al, 2012; PETROVIC et al, 2011; WANG et al, 2009; CHEN et al, 2007; ZHANG et al, 2020; SUN et al, 2014; BAJARD et al, 2004). Em contrapartida, diferente do nosso resultado, alguns autores não encontraram associação entre adenocarcinoma e presença de MC (DIMITROPOULOS et al, 2011; KEITH et al, 2002). Por sua vez, JI et al sugerem que pacientes sem diagnóstico de carcinoma de células escamosas são mais propensos a desenvolver metástases do que os com diagnóstico de carcinoma de células escamosas (JI et al, 2014).

Neste estudo pacientes com idade ≤ 60 anos apresentaram na análise univariada risco 1,79 (1,01-3,16) vezes maior de desenvolver MC. Entretanto, na análise múltipla esse fator não se mostrou estatisticamente significante, não sendo retido pelo modelo de ajuste. Diferentemente, vários estudos demonstraram que pacientes jovens com CPNPC apresentam maior risco para o desenvolvimento de MC (SORENSEN et al, 1988; CERESOLI et al, 2002; BAJARD et al, 2004). Um estudo italiano com 112 pacientes com CPNPC relatou um risco de 1,26 (1,03‐1,53) para o desenvolvimento de MC naqueles com idade < 60 anos (CERESOLI et al, 2002). Já Bajard et al (2004) relataram um risco 2,50 vezes maior para o desenvolvimento de MC em pacientes com CPNPC com idade ≤ 62 anos (1,33-4,76, P=0,004). Por sua vez, Sørensen et al (1988) mostraram que pacientes com menos de 60 anos tiveram uma frequência geral um pouco maior de metástases cerebrais do que pacientes mais velhos (SORENSEN et al, 1988).

De maneira similar, a análise univariada do presente estudo demonstrou que pacientes que apresentaram KPS > 60 ao diagnóstico do CPNPC apresentaram um risco 2 vezes maior de desenvolver MC em relação aqueles com KPS ≤ 60. Contudo, essa variável perdeu significância no modelo múltiplo. Um estudo dinamarquês com pacientes não cirúrgicos com adenocarcinoma demonstrou que pacientes com KPS acima de 60% apresentaram maior risco de desenvolver MC, provavelmente devido ao aumento do risco acumulado para o desenvolvimento dessa complicação com o prolongamento da sobrevida (SORENSEN et al, 1988).

Um outro estudo com pacientes com CPNPC em estadiamento IIIA avaliou a incidência de MC relacionando-a ao tipo histológico e à disseminação nodal e mostrou que o carcinoma de células não escamosas com estado nodal N1-N2 teve incidência significantemente maior em um ano (32%) e dois anos (51%) em comparação a pacientes com carcinoma de células escamosas em status linfonodal N1-N2 (PETROVIC et al, 2011). Diferentemente, no presente estudo o status linfonodal não se associou ao risco de desenvolver MC.

De modo diferente do observado neste estudo, o sexo feminino foi variável associada ao risco de MC identificada por diferentes autores (DING et al, 2012; JACOT et al, 2001). Contudo, uma metanálise incluindo 13 estudos sobre os fatores de risco para desenvolvimento de MC considerou não haver associação entre o sexo e a predição de desenvolvimento de MC, corroborando os resultados do presente estudo. Entretanto, contrariamente aos nossos resultados, nessa metanálise a idade e o tipo histológico (carcinoma de células escamosas vs. carcinoma de células não escamosas e adenocarcinoma vs. não-adenocarcinoma) não foram associados à predição de desenvolvimento de MC (SUN et al, 2014).

A sobrevida global dos pacientes com CPNPC em estadiamento IIIA e que desenvolveram MC foi de 17,6 meses. Outros estudos retrospectivos avaliaram a sobrevida global em pacientes com CPNPC e que desenvolveram MC (SILVA et al, 2021; MAMON et al, 2005). Um estudo retrospectivo com 1096 pacientes, realizado no mesmo centro de pesquisa, encontrou sobrevida global nos pacientes com MC de 50,6% em 1 ano e 24,8 em 2 anos. Vale ressaltar que naquele estudo foram incluídos pacientes com todos os tipos de estadiamentos de CPNPC, não exclusivamente IIIA (SILVA et al, 2021). Em um outro estudo com pacientes em estadiamento IIIA e que foram submetidos a cirurgia demonstrou-se uma sobrevida mediana de 21 meses, com sobrevida global em 1 ano, 2 anos e 3 anos, de 71%, 49% e 34%, respectivamente (MAMON et al, 2005).

No nosso estudo ter MC não impactou na SG de pacientes com diagnóstico de CPNPC em estadiamento IIIA. Um estudo de base populacional realizado em Detroit – Estados unidos, relatou que pacientes com MC e CPNPC tiveram sobrevida mediana de 16 meses em comparação com 21 meses em pacientes sem diagnóstico de MC (P<0,001); nesse mesmo estudo foi demonstrado que na população de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) ter o diagnóstico de MC não impactou no prognóstico dos pacientes, com sobrevida de 14 meses em pacientes com MC e 11 meses para aqueles sem MC (P=0,16) (GONCALVES et al, 2016).

Em nosso estudo, a mediana de sobrevida após diagnóstico de MC em pacientes com CPNPC estadio IIIA foi de 3,9 meses. Achados semelhantes foram encontrados em outros artigos científicos (CORTES et al, 2003; LAGERWAARD et al, 1999; ALI et al, 2013). Em um estudo com pacientes com diagnóstico de CPNPC e diagnóstico de MC que realizavam tratamento com quimioterapia observou-se uma sobrevida mediana de 4,92 meses (CORTES et al, 2003). Lagerwaard et al, 1999, após o diagnóstico de MC em 1292 pacientes, demonstraram sobrevida mediana global de 3,4 meses, com porcentagens de sobrevida em 6 meses, 1 ano e 2 anos de 36%, 12% e 4%, respectivamente. Por fim, o estudo de Ali et al avaliou a sobrevida mediana dos pacientes com diagnóstico de MC ao diagnóstico de CPNPC (3,7 meses) versus a sobrevida mediana nos pacientes com diagnostico de MC após 1 mês de diagnóstico de CPNPC (4,8 meses) (p=0,53). Contrapondo o nosso achado e o da literatura especializada, um recente estudo com uso de terapia alvo, demonstrou impacto favorável na sobrevida mediana após MC; foram avaliados 189 pacientes com CPNPC e com presença de mutação de EGFR + (62 pacientes), KRAS + (65 pacientes) e EGFR / KRAS tipo selvagem (62 pacientes). A sobrevida mediana após MC foi de 12,1 meses, 7,6 meses e 10,7 meses, respectivamente (HENDRIKS et al, 2014). Vale ressaltar que não houve a possibilidade de se avaliar esta variável no presente estudo, pois se trata de uma terapia relativamente nova, com alto custo financeiro e com dificuldade de implementação no sistema único de saúde (SUS).

Diversos estudos abordam os fatores prognósticos após diagnóstico de MC; esses estudos foram responsáveis pela elaboração de escores prognósticos, sendo o KPS um dos fatores mais presentes (GASPAR et al, 1997; WELTMAN et al, 2000; LORENZONI et al, 2004; SPERDUTO et al, 2008; SPERDUTO et al, 2010). Corroborando com a literatura científica, o presente estudo demonstrou que pacientes com KPS ≤ 60 ao diagnóstico de MC apresentaram um maior risco de óbito (p=0,021). Os estudos de Gaspar et al (1997), Sperduto et al (2008) e Sperduto et al (2010) demonstraram pior prognóstico nos pacientes com KPS < 70. Lorenzoni et al (2004) observaram pior prognóstico naqueles com presença de KPS entre 50-70. Por fim, Weltman et al (2000) relatam que os pacientes com pior prognóstico são aqueles com KPS ≤ 50.

No presente estudo, outra variável que demonstrou associação com o prognóstico foi a idade (> 60 anos). Diversos escores prognósticos reiteraram essa observação (GASPAR et al, 1997; WELTMAN et al, 2000; SPERDUTO et al, 2008; SPERDUTO et al, 2010). Weltman et al (2000), Sperduto et al (2008) e Sperduto et al (2010) demonstraram pior prognóstico na população com idade > 60 anos. No estudo de Gaspar et al (1997) a idade foi categorizada em ≤ 65 anos e > 65 anos, porém foi encontrado resultado similar com o nosso achado: a população com pior prognóstico foi a com idade ≤ 65 anos. Contrapondo esses resultados, o estudo de Lorenzoni et al (2004) não encontrou associação entre a idade e o prognóstico (P=0,511).

Neste estudo, pacientes com presença de déficit motor apresentaram, na análise univariada, risco 3,21 (IC95% 1,60-6,44) vezes maior risco de óbito. Entretanto, na análise múltipla esse fator não se mostrou estatisticamente significante, não sendo retido pelo modelo de ajuste. Esta perda de significância pode ser explicada pela possibilidade desta variável estar associada ao KPS. Em um estudo retrospectivo com 71 pacientes foi observado que a presença de déficits motores está associada a um menor KPS (ANTUNA et al, 2018). Diferentemente, no estudo de Chaichana et al demostrou-se, na análise múltipla, que o risco de óbito foi de 1,56 (IC95% 1,21–2,01; P=0,0007) vezes em pacientes que apresentaram déficit motor (CHAICHANA et al, 2014).

A presença de limitações é inevitável em estudos científicos. Como se trata de um estudo retrospectivo, com um longo período de seguimento, ocorre a possibilidade da presença de viés de seleção e viés temporal. Além disso, houve dificuldade de se obter informações completas sobre variáveis importantes, tais como: EGFR, KRAS, tratamento com terapia alvo. Para limitar a falta de informações foi realizada busca em prontuários hospitalares físicos e eletrônicos, com o objetivo de obter dados mais apurados e possibilitando uma análise mais vigorosa dos resultados.

CONCLUSÃO

Como conclusão, este estudo revelou a incidência de MC em 5 anos em pacientes com CPNPC em estadiamento IIIA e que pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma apresentaram maior risco de desenvolvimento de MC. Além disso, o desenvolvimento de MC após o diagnóstico de CP não impactou na SG dos pacientes. Por fim, pacientes idosos e com menor KPS apresentaram maior risco de óbito após diagnóstico de MC.

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Artigo Publicado: 30/06/2022



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