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A Importância da Fisioterapia Respiratória e Motora na Miastenia Grave: Revisão da Literatura

A Importância da Fisioterapia Respiratória e Motora na Miastenia Grave: Revisão da Literatura

INTRODUÇÃO

Muitas doenças interrompem a transmissão entre os neurônios e suas células-alvo, sendo a miastenia grave (MG) uma delas. A MG é caracterizada por uma alteração na transmissão nervo-músculo, decorrente da deficiência de receptores de acetilcolina (AChR) na junção neuromuscular (JNM)3 pós-sináptica. Distúrbios pós-sinápticos de transmissão neuromuscular não afetam receptores colinérgicos muscarínicos, nem o sistema nervoso autônomo, interferindo apenas em músculos esqueléticos.

As palavras “Myasthenia gravis” têm origem grega e latina, “mys” = músculo, “astenia” fraqueza e “gravis” = pesado, severo. Na literatura médica foram muitas as denominações, a partir de l887 para esta patologia, como: paralisia bulbar sem achado anatômico; paralisia bulbar astênica; síndrome paralítico bulbo-espinhal possivelmente curável; paralisia bulbar subaguda descendente; síndrome de Erb Goldflam; síndrome de Erb; miastenia bulbar espinhal; poliomesencefalomielite; neuromiastenia grave; hipocinesia de Erb. Atualmente, não há razões para se usar outras denominações que não a já consagrada miastenia grave.

O primeiro relato evidente de MG foi feito provavelmente em 1868 por Hèrard, um clínico francês que trabalhava no Hospital Lariboisière em Paris, porém foi com um trabalho de Wilhelm Heinrich Erb, apresentado em 1878 num Congresso em Wiesbaden e publicado em 1879, que a verdadeira história da miastenia grave teve seu marco inicial.

As tentativas de tratamentos racionais de MG tiveram início na década de 1930. O grande passo ocorreu em 1934, quando Mary Walker percebeu que os sintomas da MG eram similares aos da intoxicação por curare, os quais eram tratados com fisiostigmina, um inibidor da colinesterase. Ela mostrou que a fisiostigmina melhorou prontamente os sintomas de miastenia, tornando as drogas anticolinesterásicas um importante meio de manejo da MG. Devido a patologias no timo ser comum em pacientes com MG, notada pela primeira vez no final de 1800, em 1937, Blalock removeu uma massa mediastinal de uma mulher jovem portadora de MG; havendo melhora da paciente no pós-operatório. Mais tarde, Blalock relatou outros pacientes miastênicos que melhoraram após a remoção do timo, estabelecendo a timectomia como um tratamento para a MG.

FISIOPATOLOGIA DA MG

2.1 Anatomia e fisiologia da JNM normal

Cada neurônio motor projeta um axônio mielinizado proveniente dos cornos ventrais da medula espinal e do tronco cerebral até a JNM. À medida que se aproximam do músculo, cada axônio se ramifica para inervar individualmente cada fibra motora. Conforme se aproximam da sua fibra alvo, os ramos perdem sua bainha de mielina e se subdividem ainda mais, até que finalmente contactam a superfície muscular da JNM, formando vários botões sinápticos (Figura 1).

A JNM pode ser dividida em três principais componentes, cada qual responsável por diferentes mecanismos a fim de se gerar a contração muscular, são eles:

  1. Componente pré-sináptico. Também chamado de terminação nervosa, corresponde à zona terminal do neurônio motor. É nesse componente que ocorre a síntese da acetilcolina (ACh), um importante mensageiro na transmissão neurolmuscular. Sua síntese é feita a partir de acetil-coenzima A e de colina, pela ação da colina-acetiltransferase. Posteriormente, é armazenada em vesículas com cerca de 8.000 a 13.000 moléculas de ACh.

Toda a membrana da terminação que faz face com a membrana pós-sináptica é rica em canais de Ca2+ voltagem-dependentes, e por isso, a despolarização provocada pelos potenciais de ação (PAs), gera a abertura dos canais de Ca2+, levando a um grande influxo desses íons para o interior do terminal, uma vez que a concentração extracelular desse íon é milhares de vezes maior do que a concentração intracelular.

Com o aumento súbito do nível intracelular de Ca2+, ocorre a liberação do conteúdo das vesículas na fenda sináptica, processo denominado exocitose. Quanto maior a frequência do PA, maior o número de vesículas exocitadas.

  1. Fenda sináptica. É um espaço com cerca de 20-50 nm de espessura, e separa as superfícies da membrana pré-sináptica e a superfície muscular. Esse espaço é ocupado por uma matriz proteica adesiva que favorece não só a fixação das duas células, mas também a difusão de moléculas no interior da fenda.

A fenda sináptica possui uma transmissão unidirecional e permite a rápida difusão da acetilcolina (ACh), sendo o local de sua rápida degradação pela acetilcolinesterase (AChE) que se encontra ancorada na lâmina basal.

Apesar de ser um potente mensageiro, a ACh tem uma duração de ação muito curta. A ACh que não se chega a ligar a um receptor ou que acaba de se desligar dele é rapidamente hidrolisada pela AChE na fenda sináptica em acetato e colina. A colina é reabsorvida pela terminação nervosa para voltar a ser usada na produção de ACh.

 

  • Componente pós-sináptico. Corresponde à membrana muscular.  Como é uma superfície bastante enrugada, com pregas primárias e secundárias possui uma grande área. Os receptores da ACh (AChR) dispõem-se, em densos aglomerados, no topo das pregas4. Quando a ACh se liga ao seu receptor, este muda a sua conformação espacial e torna-se um canal aberto, passando pelo receptor Na+ e K+, com predomínio do primeiro. A entrada de Na+ permite produzir a onda de despolarização que levará finalmente à contração muscular.

 

2.2 Fator de segurança e Esgotamento sináptico

Um único potencial de ação é capaz de liberar o conteúdo de cerca de 200 vesículas, gerando um potencial de placa motora (PPM) de grande amplitude, indicando alta probabilidade de sucesso na transmissão sináptica. A esta grande amplitude, denominamos de fator de segurança. O fator de segurança depende de vários fatores: quantidade de ACh liberada, sensibilidade do AChR, atividade dos canais de sódio pós-sinápticos e arquitetura das pregas sinápticas.

Na estimulação repetitiva, observa-se uma diminuição progressiva da quantidade de ACh libertada, resultando em PPMs com amplitudes cada vez menores. A este fenômeno denominamos esgotamento sináptico. Em condições normais o esgotamento sináptico não é, por si só, capaz de impedir a formação de um potencial de ação, mas quando o fator de segurança já está diminuído, isso pode ocorrer.

Figura 1 – Estrutura da JNM. Imagem retirada da referência 2.

2.3 Anatomia e fisiologia da JNM na MG

A MG é uma doença autoimune, em que anticorpos (AC) agem contra AchR, interferindo em sua interação com a ACh, e afetando diretamente a JNM pós-sináptica. Os AC anti-AChR comprometem a transmissão nervosa pelos seguintes mecanismos: ativação do complemento, modulação antigénica e bloqueio funcional do AChR (figura 2).

A modulação antigénica consiste na ligação cruzada do AC com duas moléculas antigénicas neste caso, dois AChR, que induz uma mudança na conformação do AChR, desencadeando uma via de sinalização que resulta na endocitose acelerada e degradação dos receptores.

A ativação do complemento danifica a membrana pós-sináptica. As pregas pós-sinápticas perdem-se, devido à lise pelo complexo de ataque à membrana.

O bloqueio funcional do AChR devido à ligação dos AC é um mecanismo patogenico incomum na MG mas pode ser clinicamente importante, causando fraqueza muscular aguda e severa em roedores sem inflamação ou necrose da JNM.

Figura 2 – Efeitos provocados pelos anticorpos na JNM. Imagem retirada da referência 2.

Dadas essas condições a ACh liberada após um PA, terá dificuldade de se ligar a um receptor e ficará mais tempo na fenda sináptica, facilitando sua hidrólise pela AChE. Além disso, algumas mudanças morfológicas, tais como a alteração  na geometria da placa motora, a redução das dobras juncionais e o alargamento da fenda sináptica, levam à difusão da ACh para longe da fenda e diminem ainda mais a probabilidade da ACh interagir com receptores funcionais ainda presentes. Todas essas mudanças interferem na transmissão nervo-músculo, já que a ACh torna-se menos eficaz na estimulação da placa motora e, como resultado, o músculo esquelético não se contrai adequadamente.

A redução do fator de segurança associada ao fenomeno de esgotamento sináptico nas estimulações repetitivas leva à redução progressiva da amplitude do PPM, até que a transmissão neuromuscular é comprometida, surgindo a fraqueza miastênica, caracterizada por cansaço aos esforços.

IMUNOPATOGÉNESE 

A MG é uma doença autoimune com a produção de AC contra vários constituintes da JNM. Cerca de 80% dos pacientes com MG têm AC anti-AChR e os restantes 20% são chamados de soronegativos.  Até 50% dos pacientes negativos para os AC anti-AChR possuem AC anti-MuSK.

A MuSK leva à aglomeração dos AChR e de outros componentes pós-sinápticos. Além de exercer esse papel fundamental no desenvolvimento da JNM, a MuSK também é essencial na manutenção da integridade estrutural e funcional da JNM do adulto. Os AC anti-MuSK ligam-se aos domínios extracelulares da MuSK. Ao contrário dos AC anti-AChR (IgG1 e IgG3), os AC anti-MuSK são principalmente IgG4, não se ligando eficientemente ao complemento.

Em pacientes duplamente soronegativos (negativo para AC anti-AChR e AC anti-MuSK), o fato das características clínicas da MG soronegativa se assemelharem mais à MG anti-AChR do que à MG anti-MuSK resultou na colocação da seguinte hipótese: nesses pacientes, os AC anti-AChR teriam níveis muito baixos ou baixa afinidade para o receptor e, portanto, os testes de rotina não os detectavam e eram classificados como soronegativos, sem realmente o serem. Esta hipótese foi confirmada num estudo de Angela Vincent e seus colaboradores que, usando um teste inovador, revelou AC anti-AChR de baixa afinidade em 2/3 dos pacientes anteriormente classificados como soronegativos.

Alguns pacientes com MG possuem AC que se ligam ao tecido muscular cardíaco e esquelético e são chamados de AC anti-músculo estriado.

Em condições normais, o sistema imunitário possui um mecanismo de manutenção da tolerância imunitária a antígenos do próprio organismo. Ao longo do seu desenvolvimento, linfócitos T e B que reajam contra o próprio, são eliminados por seleção negativa. Por outro lado, existem também os linfócitos T reguladores (Treg) capazes de suprimir respostas imunológicas específicas. Na MG o mecanismo de tolerância falha e são produzidos auto-AC contra um antígeno principal, o AChR.

É no timo que ocorre o reconhecimento dos antígenos do próprio organismo. Eles são apresentados aos linfócitos T pelas células apresentadoras de antígenos (APC) associadas ao complexo maior de histocompatibilidade (MHC). Este processo é fundamental na modulação do reportório de linfócitos T que ficarão posteriormente disponíveis para reconhecimento de antígenos estranhos (seleção positiva) e na eliminação de células T auto-reativas (seleção negativa). Após a maturação e seleção, os linfócitos T CD4+ e CD8+ deixam o timo e migram para o sistema imune periférico. Os linfócitos T desempenham um papel importante na diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos, com a consequente produção de AC.

Sendo o timo essencial para a produção de AC e responsável por manter a tolerância dos AC ao próprio organismo, pensa-se que ele seja determinante no desenvolvimento da MG.

Há três principais linhas de evidência do envolvimento do timo na MG anti-AChR:

  1. A maioria dos pacientes com MG anti-AChR tem alterações patológicas do timo, como hiperplasia, em 60-70% dos casos, ou timoma, em 10-12% dos casos;
  2. O timo possui todos os elementos necessários para iniciar uma resposta autoimune AChR-específica;
  3. A doença frequentemente melhora ou cura com a timectomia.

Embora já se saiba muito sobre a fisiopatologia e imunopatogénese da MG, o desencadeante inicial, verdadeira causa da doença, continua por decifrar. Pensa-se que um agente externo como uma infeção bacteriana ou viral possa estar implicado. Um desequilíbrio hormonal como na gravidez ou parto, ou uma produção desregulada de neuropeptídeos, como no stress emocional também podem estar implicados.

 

EPIDEMIOLOGIA

A MG pode ser considerada uma doença rara, porém tem se observado um aumento na sua prevalência, que pode ser atribuído a uma maior acurácia diagnóstica3. Já sua incidência tem se mantido costante, podendo ocorrer em qualquer idade, sexo ou etnia.

A doença pode estar presente em qualquer idade, mas parece ser mais comum em mulheres jovens e homens idosos apresentando dois picos – um na segunda e terceira décadas de vida (afetando predominantemente as mulheres) e outro na sexta e sétima décadas (predominando em homens) Na quinta década, os novos casos estão igualmente distribuídos entre homens e mulheres.

Estudos realizados entre os anos 1996 e 2000, relatavam uma incidência anual que variava de 1-15 casos por milhão de pessoas, sendo as mulheres mais acometidas, em uma proporção de 2:1. Um estudo de CARR, A.S. et al, realizado em 2010, mostra que a indidência anual aumentou, variando de 1-21 casos por milhão de pessoas. Já a prevalência que anteriormente era de 0,5-5 casos em cada 100 mil habitantes em 1990, aumentou para 15-179 casos por milhão em 2010.

Em um estudo realizado na década de 70, a mortalidade de MG era estimada em 1,4 por milhão nos EUA. Porém em 2010, foi observado uma diminuição da mortalidade, variando entre 0,06 e 0,89 por milhão por ano. Mostrando um melhor preparo dos profissionais de saúde para tratar a MG.

QUADRO CLÍNICO

A MG é uma desordem muscular crônica que pode ser classificada em ocular ou generalizada. O envolvimento ocular é frequentemente o primeiro sinal de MG com pacientes queixando-se de diplopia e ptose assimétrica flutuantes. Destes pacientes, 75-90% progredirão para MG generalizada, dentro de 2-3 anos após o diagnóstico.

O envolvimento da musculatura ocular externa estará presente em 90-95% dos casos em algum momento da doença. Esse alto índice de comprometimento pode ser explicado pelas diferenças entre os músculos externos oculares e os músculos esqueléticos, tais como: menor quantidade de dobras sinápticas, portanto, menor quantidade de AChR pós-sinápticos e canais de Na+, e uma redução do fator de segurança; além de estarem sujeitos a uma elevada frequência de disparos neuronais, tornando-os propensos a fadiga.

Os músculos mais comumente afetados são: levantador da pálpebra superior, extra-oculares, dos membros proximais, facial e extensores do pescoço. Os músculos extra-oculares são afetados, normalmente durante a leitura ou ao dirigir por período prolongado. A ptose normalmente melhora com aplicação de gelo sobre a pálpebra e após o sono. Ela pode ser unilateral ou bilateral, parcial, flutuante, levando a confusão no diagnóstico inicial, pois pode ser confundido com outros distúrbios oculares.

Fraqueza muscular decorrente do comprometimento bulbar é comum e pode produzir regurgitação nasal de líquido ou sólidos (indicando acometimento dos músculos faríngeos e palatais), engasgo, e voz anasalada. Um terço dos pacientes apresenta dificuldade de mastigação e deglutição, podendo haver emagrecimento associado. Embora menos frequente, a fraqueza facial pode ser detectada, ao se solicitar ao paciente que feche os olhos contra resistência. A fraqueza da musculatura cervical faz com que a manutenção da cabeça seja cansativa.

Fraqueza muscular dos membros e do pescoço é encontrada em até 30% dos pacientes. Frequentemente há fraqueza dos músculos proximais dos membros, produzindo dificuldade em realizar movimentos para cima, como subir escadas e levantar os braços, mas os membros dificilmente são afetados isoladamente. O acometimento da musculatura distal é rara, com um predomínio de 3%, porém deve-se estar atento a esses casos, pois os pacientes podem apresentar resposta baixa a terapias imunossupressoras e achados eletrofisiológicos, como desenervação na musculatura distal na eletromiografia de agulha e potenciais de ação muscular reduzidos, que sugerem um quadro mais grave de MG.

O comprometimento dos músculos respiratórios é evidenciado em 1 a 4% dos pacientes miastênicos em estágios iniciais, aumentando para 60 a 80% com o avanço da doença. A doença pode afetar igualmente os músculos inspiratórios e expiratórios. O declínio da função respiratória na MG é principalmente atribuído à fraqueza do diafragma e dos músculos torácicos, e raramente está associada à obstrução das vias aéreas superiores. Os músculos respiratórios são bastante propensos à fadiga, uma vez que estão atuantes ininterruptamente com média de 12 a 20 contrações por minuto. A alteração do volume pulmonar pode levar a áreas de atelectasia e consequente hipoxemia, pode haver hipercapnia, como resultado da hipoventilação, e debilidade do reflexo de tosse, devido a fraqueza dos músculos expiratórios. A alteração ventilatória pode variar de uma dispnéia leve/moderada até a falência respiratória, podendo necessitar de assistência ventilatória mecânica por períodos prolongados. Quando há piora súbita da função respiratória, na qual a fraqueza muscular impede o funcionamento adequado das vias aéreas, é considerado crise miastênica.

Dois sinais clínicos importantes são a fraqueza e fadigabilidade da musculatura voluntária provocadas por exercícios vigorosos e/ou estimulação repetitiva, uma vez que na MG há uma diminuição do fator de segurança e dos receptores de ACh na JNM, além da maior degradação da ACh na fenda sináptica, dificultando a capacidade de contração do músculo. Logo, há uma melhora desses sinais durante o repouso, quando novas moléculas de ACh serão formadas, ou com uso de drogas anticolinesterásicas.

Como se trata de uma doença que afeta especificamente a JNM, não é esperada qualquer alteração cognitiva, sensorial ou autonômica. Por outro lado, não é incomum pacientes com MG apresentarem sinais de depressão. Diversos fatores pioram a fraqueza muscular: exercício, estresse emocional, temperaturas elevadas, infecções e certas drogas (aminoglicosídeos, fenitoína e anestésicos locais), gravidez e cirurgias.

FORMAS DE CLASSIFICAÇÃO 

A MG pode ser dividida em quatro grupos de acordo com a classificação de Osserman e Genkins, levando em consideração o padrão de fraqueza, indicando o grupo e sua prevalência.

Grupo I (25%) – Miastenia ocular: fatigabilidade e debilidade nos músculos oculares externos, afetando-os uni ou bilateralmente. O prognóstico é excelente, se a debilidade muscular não se difundir a outros grupos musculares nos dois primeiros anos.

Grupo IIA (35%) – Miastenia generalizada leve: MG de forma generalizada, pouco intensa e progressiva. Há o comprometimento dos músculos cranianos, das extremidades inferiores e do tronco poupando-se os músculos respiratórios. O prognóstico é bom, sendo também boa a resposta terapêutica às drogas. Neste grupo a mortalidade é muito baixa.

Grupo IIB (20%) – Miastenia generalizada moderada: MG de forma generalizada e moderadamente intensa e progressiva. Os músculos respiratórios não são afetados. Há a presença de diplopia, ptose palpebral, disartria, disfagia, dificuldade para soprar, debilidade dos músculos das extremidades e intolerância aos exercícios. O prognóstico é relativamente bom, com a resposta terapêutica menos satisfatória do que no Grupo IIA. O índice de mortalidade é baixo.

Grupo III (11%) – Miastenia aguda fulminante: neste grupo a evolução da doença é

rápida e progressiva, menos de três meses, levando a atrofia rápida e precoce de todos os músculos oculares, esqueléticos e bulbares, incluindo os respiratórios (o que pode levar a necessidade de ventilação mecânica). É neste grupo que ocorre a maior percentagem de timomas. O prognóstico é ruim e a resposta terapêutica é pobre. A incidência de crises miastênicas e colinérgicas é acentuada. O índice de mortalidade é moderado.

Grupo IV (9%) Miastenia generalizada severa tardia: A doença torna-se generalizada no primeiro ou segundo ano após o estabelecimento do quadro. Neste grupo, como no Grupo II, pode haver atrofias musculares localizadas, com padrão eletromiográfico do tipo miogênico, que não estão relacionados com o desuso e lesão do Sistema Nervoso Central. É o segundo grupo com maior percentual de timoma. O prognóstico é ruim e a resposta terapêutica é pobre. A incidência de crises miastênicas e colinérgicas é acentuada. O índice de mortalidade é alto.

Outros autores, classificam a MG com a presença ou ausência de timoma:

Tipo I: presença de timoma, sem relação com sexo. A MG usualmente é intensa.

Tipo II: não há presença de timoma e ocorre predominantemente em mulheres antes dos 40 anos.

Tipo III: não há presença de timoma e ocorre predominantemente em homens após os 40 anos.

OUTROS TIPOS DE MIASTENIA

Miastenia Gravis Juvenil – Trata-se de uma situação definida pelo surgimento de sinais e sintomas miastênicos entre o 1º e o 18 º ano de idade, perfazendo 10% de todos os casos de MG. No entanto, segundo relatos da literatura, podem representar, na verdade, miastenia congênita (doença sem caráter autoimune), particularmente nos pacientes com anticorpos antirreceptores de ACh negativos.

Miastenia Gravis Autoimune Neonatal Transitória – Pode ocorrer em até 10% dos neonatos filhos de mães com MG. Tal condição resulta da transferência passiva de anticorpos maternos de antirreceptores ACh através da placenta, tendo início usualmente nos primeiros 3 dias de vida. Manifesta-se através de choro fraco, dificuldade de sucção, fraqueza generalizada, tônus diminuído, dificuldade respiratória, ptose e diminuição da expressão facial, com resolução espontânea após 18-20 dias.

Miastenia Familiar – Segundo alguns autores, há uma predisposição genética para MG: 30% dos pacientes têm um parente materno com MG ou a ocorrência de outras doenças autoimunes de forma elevada, como: lúpus eritematoso, vitiligo, anemia perniciosa e hemolítica, púrpura trombocitopênica, diabetes mellitus, entre outras.

Miastenia induzida por drogas – Um exemplo para esse tipo de MG, é a ingestão de antiácidos por pacientes com insuficiência renal, pois leva a uma hipermagnesemia. Esse excesso de magnésio bloqueia a liberação de ACh e diminui a sensibilidade a este receptor.

DIAGNÓSTICO 

8.1- Diagnóstico clínico

O diagnóstico da MG é frequentemente baseado na história clínica, no exame físico e em alguns exames que avaliam a função neuromuscular. Frequentemente alguns casos são diagnosticados de maneira erronea, devido a flutuabilidade dos sintomas, e em paciente com fraqueza focal de determinados grupos musculares, como os músculos respiratórios; além de existir um longo período entre a instalação dos sintomas e o diagnóstico.

Os testes que visam auxiliar a confirmação da doença consideram características como diplopia, ptose palpebral, cansaço ao mastigar, fraqueza de musculatura facial, comprometimento na deglutição, queda da mandíbula, emagrecimento inexplicável, dificuldade respiratória, entre outros. O exame clínico ainda inclui o exame dos músculos da face, orofaringe, da musculatura do pescoço, membros superiores e inferiores, incluindo as manobras deficitárias da queda da cabeça, dos braços estendidos e o teste de Mingazzini para membros inferiores, que exigem a manutenção da postura por aproximadamente dois minutos, além da análise dos músculos respiratórios.

Alguns testes que podem ser realizados:

  1. Pedir ao paciente que olhe para cima de forma sustentada ou abra e feche ambos os olhos repetidamente. Após a manobra, oftalmoplegia completa e nistagmo também podem ser vistos, embora menos frequentes.
  2. Teste do gelo: é um teste rápido, barato, não-invasivo e sem efeitos colaterais. Estudos apresentam uma relação importante entre a temperatura e a MG, onde o frio melhora os sinais e sintomas dessa doença e o calor ocasiona uma piora clínica. O teste consiste na aplicação de uma bolsa de gelo sobre as pálpebras superiores do paciente durante três minutos não simultaneamente. O teste é considerado positivo quando se observa um incremento da fenda palpebral de 2 ou mais milímetros após a retirada do gelo (figura 3). A melhora da função do músculo miastênico após a aplicação de gelo ocorre pelo fato de que em temperatura abaixo de 28°C há uma diminuição da atividade da acetilcolinesterase com consequente aumento da concentração de ACh na fenda sináptica.
  • Manter os braços estendidos durante 2 minutos, havendo queixa de cansaço ou até mesmo queda dos braços;
  1. tentar passar da posição de deitado para sentado sem usar os braços, (algo que progressivamente se torna mais difícil);
  2. sentar e levantar pode ser possível de primeira mais se torna difícil com as repetições;
  3. Para testar a fala pede-se para o paciente contar até cem, onde poderá ocorrer a disfonia ou até mesmo a afonia do mesmo ao longo da contagem. Importante lembrar que estas tarefas devem ser monitorizadas em relação ao número de vezes realizadas e em relação ao tempo em que são feitas.

Uma maneira eficaz de avaliar disfunção respiratória à beira do leito é solicitar aos pacientes que contem em voz alta até 20 após uma inspiração máxima. Caso sejam incapazes de realizar tal tarefa sem interromper para respirar novamente, a capacidade vital forçada pode ser estimada em menos de 1 litro.

Figura 3- Aspecto clínico da ptose palpebral miastênica. A) pré-teste do gelo. B) pós teste do gelo. Imagem retirada da referência 13.

8.2 Diagnóstico laboratorial

Estimulação elétrica repetitiva (TER), realizada durante a eletromiografia, é o teste diagnóstico mais resolutivo dentre os disponíveis para MG.   No TER a 3 Hz, registra-se o potencial de ação muscular, pela estimulação de duas fibras musculares em uma única placa motora, composto a estímulos repetidos 3 ve­zes por segundo, e o declínio da amplitude desse po­tencial de mais de 10% em relação à amplitude do primeiro potencial sugere um defeito pós-sináptico da transmissão neuromuscular8,9.                Em geral, os TER realizados em músculos proximais são mais sensíveis que em músculos distais, no entanto o procedimen­to é mais desconfortável e tecnicamente mais difícil naqueles músculos. Caso o exame seja normal e ainda permaneça a suspeita diagnóstica, recomenda-se a realização de eletromiografia de fibra única, que apresenta uma sensibilidade de 99%, excluindo virtualmente MG caso sua análise seja normal.

Quando há suspeita da doença, devem ser feitos testes sorológicos que detectam anticorpos contra AChR ou MuSK, e as vezes nas proteínas (actina) de outros músculos, além de testes eletrodiagnósticos que detectam defeitos característicos da transmissão neuromuscular. A demonstração de anticorpos contra AChR no soro, comprova o diagnóstico de MG, porém sua ausência não a exclui, pois AC contra AChR são detectados em apenas 80-90% dos pacientes com MG generalizada e 30-50% em pacientes com MG ocular. A presença ou quantidade de AC, não está relacionado com a severidade da doença.

A presença de anticorpos dos AChR, é considerado um padrão na detecção desta doença. O teste anticolinesterase é baseado na melhora clínica induzida por inibidores de acetilcolinesterase, prolongando os efeitos da ACh sobre os receptores disponíveis. O Cloridrato de Edrofônio (Tensilon®) é o mais utilizado, pois tem início de ação rápido (30 segundos) e efeito de curta duração (5 minutos). O resultado positivo do teste seria a melhora significante do desempenho muscular. Apesar de ser um método eficaz e rápido, representa pequeno risco, porém não insignificante para o paciente, e deve ser utilizado com cautela, pois pode ocorrer parada respiratória e arritmia cardíaca.

O comprometimento da tireóide é comumente investigado no diagnóstico diferencial, pois aproximadamente 20% dos pacientes com MG apresentam timoma, enquanto que 70% desenvolvem hiperplasia do timo. Para detectar estas anormalidades, todos os pacientes com MG devem realizar o exame de tomografia computadorizada (TC) com contraste do tórax. O exame de radiografia do tórax também deve ser realizado como exame de rotina, porém não deve substituir o exame de TC.

Eventualmente a biópsia muscular pode ser uma alternativa para definição do diagnóstico, principalmente na tentativa de distinguir a MG das miopatias.

TRATAMENTO 

O tratamento deve ser iniciado assim que estabelecido o diagnóstico, visto que, se não tratada, a MG pode evoluir para formas incapacitantes, nais quais ocorrem lesões importantes das placas motoras. Deve ser baseado em aspectos individuais de cada paciente, tais como: sexo, idade, grau de severidade da fraqueza e grau de comprometimento apresentado; além de doenças associadas, como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e etc.

Segundo a Fundação Americana de MG, não há cura conhecida para MG, mas um tratamento efetivo pode levar a uma melhora espontânea e até mesmo à remissão em alguns pacientes. Cada tratamento visa agir especificamente nas anormalidades que ocorrem na doença, como: alterações patológicas do timo, produção de linfócitos T auto-reativos e hiperestimulação de linfócitos B com produção de AC dirigidos aos diversos componentes da JNM.

  • Inibidores da AChE – Os inibidores da AChE impedem a hidrólise da ACh ao nível da JNM, prolongando a sua disponibilidade para a ligação aos AChR, aumentando a probabilidade de uma transmissão neuromuscular bem-sucedida.

Apesar de não influenciarem a história natural do processo autoimune dirigido à JNM, os inibidores da AChE melhoram a força muscular temporariamente  posicionando-se em primeira linha, como tratamento sintomático da MG.

A piridostigmina é o inibidor da AChE mais utilizado; a sua ação inicia-se rapidamente, cerca de 30 minutos após a toma, atinge um máximo às 2 horas e prolonga-se por cerca de 3 a 4 horas. Doses muito altas desses inibidores  podem causar uma falha da transmissão neuromuscular, assim como concentrações tóxicas de ACh na membrana pós-sináptica. Fasciculaçãoes generalizadas ou câimbras podem ser observados em altas doses, assim como fatigabilidade, eventualmente levando a crise colínérgica. Na crise miastênica, a crise colinérgica pode ser um problema para discriminar entre fraqueza induzida por intoxicação colinérgica contra fraqueza miastênica com eficácia insuficiente de anti-AChE drogas, especialmente para neurologistas menos experientes. Se ao administrar uma nova dose de inibidores da AchE houver piorados sintomas, é provável que seja uma crise colinérgica.

Os inibidores são especialmente úteis no tratamento inicial da MG recém-diagnosticada, e como terapia única, a longo prazo, na MG leve.

  • Timectomia – timectomia é obrigatória em pacientes com timoma e é recomendada em pacientes sem timoma, como opção para aumentar a probabilidade de remissão ou melhoria, particularmente, em pacientes com MG anti-AChR generalizada de início recente. Há controvérsias sobre sua indicação para pacientes duplamente soronegativos, e é contra-indicada em pacientes com MG anti-MuSK.

É recomendada em pacientes entre 10 e 50 anos de idade e MG relativamente recente, tendo suas primeiras manifestações iniciadas após 3-5 anos.

A timectomia está sempre indicada em pacientes com timoma, tendo como objetivos a resseção da neoplasia e o tratamento da MG, mas nem sempre ocorre remissão da doença. De fato, nestes pacientes o curso da MG é normalmente mais severo. No caso de timomas agressivos, radioterapia local ou quimioterapia podem ser necessárias. Após tratamento do timoma aconselha-se a monitorização a longo prazo com tomografia computorizada ou ressonância magnética.

O mecanismo pelo qual a timectomia beneficia potencialmente pacientes com MG generalizada sem timoma ainda não está totalmente compreendido, mas pode envolver o comprometimento da produção de AC anti-AChR pelas células B.

A remissão da MG com a timectomia ocorre mais frequentemente em pacientes jovens, com curta duração de doença, timo hiperplásico, sintomas mais graves e com título de AC elevado, embora um alto título de AC não esteja consistentemente associado a melhores resultados.

  • Imunossupressores – Os corticoesteróides orais são os agentes imunossupressores mais utilizados para o tratamento de MG, sendo a prednisolona o mais frequentemente usado. Eles são administrados durante vários meses e em doses baixas durante anos. A maioria dos pacientes obtém benefício clínico, o qual pode estar relacionado com a redução da diferenciação dos linfócitos e da redistribuição da proliferação dos linfócitos  para os tecidos que não são sítios de imunorreatividade, mudança na expressão de citocinas, inibição da função de macrófagos e do processo de apresentação do antígeno, ou um possível aumento da síntese de AChR.

Apesar de não existirem estudos controlados sobre o efeito dos corticóides, estudos observacionais registaram remissão ou melhoria marcada em 70-80% dos pacientes com MG tratados com corticosteroides orais. Segundo esse estudo, o tempo médio para se obter pelo menos uma melhoria marcada foi de cerca de 3 meses e o benefício máximo foi atingido entre os 5 e os 6 meses de tratamento.

O uso de corticóides a longo prazo está associado a efeitos adversos significativos, como: hipertensão, diabetes, hemorragias gastrointestinais, osteoporose, cataratas, glaucoma, aumento do peso, infeções, distúrbios psiquiátricos, insónia e leucocitose. Recomenda-se iniciar bifosfonatos e antiácidos em conjunto com os corticóides.

Vários outros imunossupressores podem ser usados no tratamento da MG, como azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, ciclofosfamida e etc, sendo administrados de forma isolada ou em conjunto.

  • Plasmaferese – É um processo em que se extrai 5% do plasma corporal, de 10 em 10 dias, retirando-se de 20 a 30 ml de plasma por minuto. O plasma retirado é substituído  por plasma fresco congelado, albumina e/ou outro substituto do plasma. Este procedimento é freqüentemente chamado de troca de plasma. É importante dizer que a plasmaferese não cura a MG, ela reduz temporariamente o nível de anticorpos circulantes que atacam a junção neuromuscular, mas não impede a produção de novos anticorpos. Desta forma, após o tratamento com a plasmaferese, é possível se usar drogas imunosupressoras, para ajudar a reduzir a produção de anticorpos.

Em razão dos efeitos adversos (trombose, tromboflebite, infecção, instabilidade cardiovascular), a plasmaférese é limitada a situações de crise miastênica. O benefício esperado é a melhora da função motora a curto prazo, e não especificamente da crise miastênica.

  • Imunoglobulina- A imunoglobulina intravenosa (IgIV) possui uma ação a curto prazo, e assim como a plasmaferese, é utilizada durante agravamentos agudos da doença, como a crise miastênica e no período pré-operatório de pacientes com MG.

O mecanismo de ação das IgIV na MG não é completamente compreendido, mas inclui interferência na via de sinalização dos receptores Fc das células inflamatórias, neutralização do complemento ativado, supressão de AC idiotípicos, e modulação de citocinas pró-inflamatórias. Pode neutrolizar o bloqueio causado por vários AC, incluindo os anti-AChR.

A IgIV tem menos efeitos adversos e são menos severos que os da plasmaferese.

A escolha entre a plasmaferese e IgIV baseia-se na opinião do especialista e na probabilidade do doente tolerar o tratamento. Como a IgIV é administrada mais facilmente e está associada a menos efeitos adversos que a plasmaferese, ela é normalmente preferida.

Tais tratamentos frequentemente conduzem a um prognóstico favorável, com sobrevida de mais de 90%. Ocasionalmente, ocorrem remissões no curso da doença, mas a estabilização ou progressão é o resultado mais frequente. Se não tratada, a doença fica tipicamente ativa por 5 a 7 anos e os sintomas podem piorar após este período. Sem tratamento, até 3 em cada 10 pessoas morrem no prazo de 10 anos por desenvolvimento da MG. Já se tratados, os miastênicos podem esperar uma significativa melhora e muitos até se livram dos sintomas.

OBJETIVO DA FISIOTERAPIA

A fisioterapia na reabilitação de pacientes com MG tem por objetivo reduzir incapacidades, prevenir complicações musculoesqueléticas e respiratórias, melhorando a qualidade de vida dos mesmos.

 

FISIOTERAPIA RESPIRATÓRIA NA MG

A fisioterapia atuando através do treinamento muscular respiratório visa o aumento da força, hipertrofia muscular, ou re­sistência das fibras musculares. O aumento da for­ça muscular ocorre por hipertrofia da fibra muscu­lar, principalmente as fibras do tipo IIb, enquanto o ganho da resistência decorre essencialmente pelo recrutamento das fibras tipo I, tardando ou minimizando o desenvolvimento de complicações decorrentes da redução da força dos músculos inspiratórios.

Existem dois métodos para realização do Treinamento Muscular Respiratório (TMR): o trei­no resistido e a hiperpnéia normocápnica. Esta utiliza a hiperventilação voluntária durante um período pré-determinado (normalmente 15 a 20 minutos), mantendo a PaCO2 constante e visando melhora da resistência muscular. O método é con­siderado complexo, não sendo aconselhável para a realização em domicílio e sem supervisão, visto que há tendência à diminuição da PaCO2. Outra forma de realizar o TMR é utilizando uma resistência pressórica alinear, quando o ob­jetivo principal for o aumento da força muscular, uma vez que, neste caso, a resistência à carga ins­piratória depende do fluxo inspiratório gerado pelo paciente.

Contudo, o método mais freqüente e seguro descrito na literatura é a carga linear pressórica, na qual a carga não varia de acordo com o fluxo de ar inspiratório gerado pelo paciente (fluxo inde­pendente)³. O Threshold® tem sido o aparelho mais utilizado, e pode ser utilizado para treino de mús­culos inspiratórios ou expiratórios.

11.1 Treinamento Muscular Respiratório

De acordo com a revisão de Noda et al 17, verificou-se que ape­nas o TMI foi capaz de melhorar a força muscular respiratória, mobilidade de caixa torácica, padrão respiratório, resistência muscular e índice de disp­néia em pacientes miastênicos, independente da gravidade da doença.

Apesar do treinamento de ambas as muscu­laturas fornecerem aumento dos valores de PImáx, foi verificado que o treino isolado dos músculos inspiratórios permitiu a melhora desta medida.

Keenan et al, (1995) realizaram um estudo com dezessete pacientes (nove homens e oito mulheres) com o objetivo de avaliar a força dos músculos respiratórios (pressão inspiratória e expiratória máxima), resistência e espirometria, antes e vinte minutos após a administração de neostigmina, comparando os pacientes com indivíduos normais. Os pacientes com envolvimento isolado da musculatura ocular apresentaram força normal dos músculos respiratórios e os pacientes com MG generalizada apresentaram uma redução da força e da resistência dos músculos respiratórios. Nesses casos, a administração de neostigmina produziu um aumento significativo da pressão inspiratória máxima. Os autores observaram ainda que o treinamento da musculatura respiratória propiciou uma melhora na força, principalmente, dos músculos inspiratórios, mas não da resistência dos mesmos.

11.2 Tipos de TMR

O TMR mais freqüente e indicado para mias­tênicos é o que utiliza a resistência linear pressó­rica. A razão envolveria a segurança que o instrumento fornece, além da praticidade, baixo custo e por ser considerado um método não inva­sivo 17. Além disso são usados exercícios respiratórios em decúbito dorsal e sentado, para reeducação e conscientização respiratória, sendo utilizados exercícios diafragmáticos, inspiração fracionada em tempos e frenolabial, sempre em 10 séries de cada exercício.

De acordo com o estudo de Lima et al, o TMI é realizado com o aparelho Threshold IMT (Respironics, Cedar Grove, NJ, EUA), aparelho que possui uma válvula de spring load e impõe resistência inspiratória regulável. Onde o treinamento foi realizado durante 25 min. Nos primeiros 10 min do treinamento, para trabalhar a força muscular, utilizou-se o Threshold IMT em 10 séries de 60 s cada, intercaladas com 60 s de repouso; nos 5 min seguintes, sem intervalos, esse aparelho foi utilizado objetivando trabalhar a endurance. A carga de treinamento utilizada nos dois momentos foi de 40% da PImáx, obtida na avaliação prévia em cada sessão.

Em outro estudo Souza et al 20, utilizaram de 20% a 40% da Pimáx para estipular a carga no Threshold, realizando 3 séries de 10 repetições.

No estudo de Arcencio et al21, também foi utilizado “Threshold® IMT”(Respironics, Cedar Grove, NJ, EUA), com carga de 40% da pressão inspiratória máxima (PI Max).

De acordo com Galvão (2006) 22, a carga inicial foi protocolada em 30% da PImáx atingida na segunda avaliação. Esta carga foi mantida na primeira semana de treinamento, sendo na semana seguinte, elevada para 40% da PImáx e para até 50% da PImáx nas 2 últimas semanas de TMI, também usaram o modelo Threshold® IMT.

Portanto, o treinamento muscular vem associado a exercícios expiratórios em alguns estudos, de acordo com a literatura, tendo como principal método a utilização de carga linear através do Threshold, com um valor de 40% da Pimáx como carga inicial para o treinamento.

EXERCÍCIOS TERAPÊUTICOS NA MG

Os princípios que fundamentam a prescrição de exercícios terapêuticos nas doenças neuromusculares (DNM) incluem manutenção da força muscular (respeitando as limitações do processo da doença) e prevenção da atrofia. Pesquisas mostram que o fortalecimento de MMII e programas de exercícios aeróbicos de baixo impacto podem ser benéficos a pessoas com leve a moderada MG ou DNM.

No estudo desenvolvido por Camargo et al, prescreveu-se exercícios de fortalecimento muscular, através de exercícios metabólicos, como: abertura e fechamento das mãos; contração da musculatura da coxa, dos glúteos e da porção adutora de MMII, nos quais o paciente coloca uma bola entre os joelhos, aperta-os por 6 segundos e, em seguida, relaxa; contração da musculatura abdutora, utilizando uma toalha que envolve os joelhos; da musculatura de flexores de dedos de MMSS; da musculatura de antebraço e, por fim, exercícios de contração isométrica de adutores, abdutores e extensores de MMSS. Mass não obteve resultado pois na segunda semana os exercícios foram interrompidos pois a paciente foi internada na UTI por traqueobronquite.

Lena-Eva et al (1993), buscaram determinar se pacientes com MG leve poderiam aumentar sua força muscular ou sua resistência à fadiga através de treinamento físico. Os pacientes selecionados aleatoriamente realizaram exercícios de contração isométrica máxima repetida, com duração de dois a quatro segundos e dez segundos de descanso nos membros superior e inferior, usando como controle os membros superior e inferior contralaterais. Para o teste de fadiga, os pacientes foram submetidos a contrações máximas com duração de três segundos e dois segundos de descanso. Os autores observaram que um treinamento muscular isométrico não apenas pode ser executado com segurança na MG leve, mas também produz certa melhora na força muscular, sem efeitos colaterais negativos.

CRISE MIASTÊNICA

É a conseqüência da diminuição da força contrátil dos músculos inspiratórios, os pacientes apresentam um VE insatisfatório e um déficit na eliminação adequada de CO2. O padrão respiratório é rápido e superficial, de baixa eficácia, já que o VC alcançado tem que vencer o espaço morto anatômico. Ainda que o VE esteja próximo do normal, a ventilação alveolar e a eliminação de CO2 estão comprometidas pelo padrão ventilatório anormal. O déficit também é acentuado pela debilidade dos músculos expiratórios e pela diminuição do reflexo da tosse, o que leva ao acúmulo de secreções, dificuldade de eliminá-las, propiciando infecções broncopulmonares de repetição. Áreas de atelectasias decorrem da incapacidade do paciente em efetuar suspiros periódicos, o que contribui para a disfunção da mecânica pulmonar e o comprometimento das trocas gasosas. As características funcionais respiratórias são: Padrão ventilatório alterado – aumento da Freqüência respiratória (Fr) e diminuição do volume corrente (VC), tosse improdutiva, padrão restritivo nas provas funcionais, diminuição da pressão Inspiratória Máxima (Pi máx) e da pressão expiratória Máxima (Pe máx), aumento da PaCO2 e diminuição da Pa O2.

A gasometria arterial mostra um quadro de hipoventilação alveolar com retenção de CO2, bem como hipoxemia pela hipoventilação alveolar e diminuição da PaO2, As infecções pulmonares de repetição, a tosse e a eliminação ineficaz de secreções, bem como as atelectasias podem gerar distúrbios na V/Q, comprometendo o transporte e entrega de oxigênio aos tecidos orgânicos, o que é indicação de via aérea artificial e a utilização do suporte ventilatório invasivo.

13.1 VNI na Crise Miastênica

A utlização de ventilção não invasiva se dá através de uma máscara, máquinas BiPAP que apresenta graus ajustáveis ​​de pressão positiva contínua, onde a pressão é maior durante a inspiração e menor durante a expiração. Cada ciclo é desencadeado por esforço respiratório do paciente. A pressão inspiratória positiva ajuda a superar a resistência das vias aéreas e reduz o trabalho de respiração. A PEEP evita o colapso das vias aéreas ao final de cada ciclo respiratório, diminuindo o risco de atelectasias. Este tipo de suporte ventilatório se adapta bem  as  necessidades dos pacientes com fadiga na crise miastenica, que permanecem capazes de iniciar respirações, mas não podem mover volumes de ar suficientes para prevenir a progressão da microatelectasia e para manter a troca gasosa adequada.

Alguns critérios são utilizados no estudo de Seneviratne et al(2008)24, para a indicação da VNI ou suporte ventilatorio invasivo, onde os critérios gerais a se considerar o uso de VNI foram a capacidade vital forçada menor que 15 a 20 mL / kg de peso corporal, pressão inspiratória máxima (PImáx) menor de -40 cm de água, pressão expiratória máxima (PEmáx) menor de 40 cm de água, ou provas de fadiga muscular respiratória, hipercapnia, ou hipoxemia. Na verdade, esses critérios serviram como diretrizes, pois a decisão de entubar o paciente vinha a partir de uma avaliação clínica dos profissionais da UTI.

No estudo foram analisados 60 episódios de CM em 52 pacientes tratados usando BiPAP ou VM. Os resultados demonstraram que foi julgado o uso de BiPAP inicialmente em 24 episódios (40%) e o recurso de VM foi usado sem precedentes do uso de BiPAP, em 36 episódios (60%). Dez desses episódios inicialmente tratados com BiPAP posteriormente apresentaram necessidade de VM, (isto é, a falhado BiPAP). Portanto, 46 de 60 pacientes (77%) foram intubados para o tratamento da CM.

Dentre esses 24 pacientes tratados com VNI, 14 deles (58%) apresentaram sucesso na utilização de VNI como terapia na CM, isto é, não precisaram ser intubados.

O consenso brasileiro de Ventilação Mecânica de 2013 indica o uso de VNI(BiPAP) em crise miastênica, na tentativa de evitar IOT, sendo PCO2> 50mmHg como fator preditivo de falência respiratória.

Além disso é recomendado avaliar periodicamente na crise as medidas como PImax, PEmax e CV. Pacientes que presentam CV< 20mL/kg, PImax<-30cmH2O e PEmax>40cmH2O, podem ser submetidos a uma tentativa de tratamento com VNI(BiPAP), caso falhem, indicado intubação eletiva.

 

CONCLUSÃO

A MG é uma doença autoimune que afeta a neurotransmissão sináptica, possuindo como umas de suas importantes características, a fadiga e fraqueza provocada por exercícios intensos e/ou sustentados, que melhoram ao repouso.

O papel mais importante da fisioterapia nessa patologia se dá no comprometimento do componente respiratório, principalmente durante a crise miastênica, visando oferecer repouso a musculatura respiratória e manutenção das vias aéreas. Em casos de MG leve, visa oferecer endurance a esses músculos, evitando a ocorrência de uma insuficiência respiratória.

Quanto a parte motora, foi demostrado em um artigo que exercícios isométricos são benéficos em casos de miastenia leve, porém a realização de novos estudos faz-se necessário, visto que na maioria dos casos, os pacientes possuem paresia das musculaturas proximais, o que os podem prejudicar na realização de algumas atividades de vida diária. Faz-se necessário estudos que demonstrem uma margem de segurança quanto ao número de repetições, intensidade e tipos de exercícios que podem ser realizados com esses pacientes.



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